CBD:

Rotilla, CBD injektoituna suoraan selkäiseen hippokampukseen (10-30 pmol) heikensi pelmuistin konsolidoitumista, kun se annettiin välittömästi tai tunti pelon hoitamisen jälkeen, mutta ei 3 tuntia hoidon jälkeen. Välitön vaikutus CBD oli täysin estetty CB1 ja CB2 antagonistit, osittain estetty 5-HT1A ja A2A-antagonistit ja muuttumaton PPARg-antagonisteilla. Tunnin kuluttua vain PPARg-antagonistit estivät vaikutuksen. FAAH: n esto esti pelon yhdistymisen, kun sitä käytettiin välittömästi, mutta ei tunnin kuluttua (Raymundi et al., 2019). Tulokset viittaavat CBD voi heikentää pelon muistin vakiinnuttamista jopa tunnin ajan sen jälkeen, kun se on hoidettu ainakin osittain AEA: n kautta, välittynyt ajasta riippuvaisella tavalla CB1, CB2 ja PPARg, ja jossain määrin kautta 5-HT1A ja A2A-reseptorit. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin vatsakalvonsisäisellä injektiolla 3 - 30 mg / kg CBD (Stern et ai., 2017).

Samanlaisia CBD, THC (0.3-10 mg / kg vatsakalvonsisäinen) voi myös häiritä pelon muistin vakiinnuttamista. Lisäksi alitehokkaina annoksina yhdistelmä CBD ja THC (10: 1) voisi heikentää pelmuistojen ylläpitämistä, mikä viittaa siihen, että tätä yhdistelmää voitaisiin käyttää vähentämään levottomuus aiheuttamatta psykotrooppisia vaikutuksia (Stern et ai., 2015).

Samanlaisessa kokeessa rotilla oraalisen vaikutuksen CBD (50 mg / kg), THC (5 tai 50 mg / kg) ja taustamateriaalia (jäännösuute natriumin eristämisen jälkeen) THC ja CBD, 21.5 tai 43 mg / kg) pelko-muistin uudelleen vakauttamisen yhteydessä testattiin joko yksin tai yhdistelmänä. CBD, annettu välittömästi asiayhteyden palauttamisen jälkeen, merkittävästi ja jatkuvasti (vähintään 7 päivää) vähensi pelko muistin vakauttamista. Mielenkiintoista on, että taustamateriaalilla oli sama vaikutus. THC toisaalta pelkästään pelon muistin vakiinnuttaminen vain yhdessä kummankaan kanssa CBD tai tausta-aineisto (Murkar et al., 2019), mikä viittaa merkittävään seuraajavaikutukseen levottomuus.

Toisessa rotilla tehdyssä stressikokeessa intraperitoneaalisesti annettiin THC (1 mg / kg) havaittiin olevan ahdistusta aiheuttava CBD (5 mg / kg) ja CBDA (0.1 - 100 mg / kg) havaittiin olevan anksiolyyttisiä, vaikka ne eivät voineet muuttaa anksiogeenista vastetta THC (Rock et ai., 2017). Erityisesti matala tehokas annos CBDA on yllättävää.

Streptotsotosiinin indusoimilla diabeettisilla rotilla vatsakalvonsisäinen anto 30 mg / kg CBD oli sekä masennuslääkkeitä että anksiolyyttisiä vaikutuksia. Samalla kun masennuslääkkeet estivät CB1, CB2 ja 5-HT1A antagonistit, anksiolyyttiset vaikutukset estivät vain CB1 ja 5-HT1A antagonisteja. CBD oli myös positiivinen vaikutus glykeemiseen kontrolliin, joka oli CB2riippuvainen (Chaves et ai., 2021).

Toisessa rotan kokeessa intraperitoneaalinen injektio CBD (10 mg / kg) lisäsi pelon sukupuuttoa, kun hoitoärsyke oli vahva (6 jalkaiskua), mutta heikentynyt pelon sukupuutto, kun ärsyke oli suhteellisen heikko (2 jalkaiskua) (Song et ai., 2016), mikä viittaa CBD voi riippua stressitasosta.

Spontaanisti hypertensiivisillä rotilla pieni annos 1 mg / kg vatsakalvonsisäisesti CBD lisääntynyt sosiaalinen vuorovaikutus (Almeida et ai., 2013), mikä viittaa anksiolyyttiseen vaikutukseen. Mielenkiintoista on, että sama tutkimus havaitsi sen CBD ei ollut antipsykoottinen annoksilla 60 mg / kg.

Rotilla 100 nmol: n suora injektio CBD Hypotalamuksen ventromediaaliseen hypotalamukseen vähentynyt paniikkikohtauksen kaltainen käyttäytyminen (indusoitu paikallisella injektiolla NMDA) ja ehdottoman pelon aiheuttama nociception a CB1riippuvainen tapa (Khan ym., 2020).

Rotilla 5 mg: n suora injektio CBD substantia nigraan tukahdutti vastenmielisen / ahdistuneen käyttäytymisen, jonka GABAerginen saarto aiheutti ylemmässä kolliculuksessa CB1riippuvainen tapa (da Silva ym., 2015).

Hiirillä 10 mg / kg CBD vatsakalvonsisäinen, annettuna 24 tuntia pelon ehdollistamisen jälkeen, häiritsi pelon muistin ilmaisua, mutta ei yleistynyt levottomuusliittyvä käyttäytyminen. Sama annos CBDA toisaalta häiriintynyt yleistynyt levottomuusliittyvää käyttäytymistä, mutta ei pelkää pelon muistin ilmaisua. Ei kumpikaan CBD ei myöskään CBDA vaikutti asiayhteyteen liittyvään pelkoilmaisuun (Assareh et al., 2020).

Kroonisesti stressaantuneissa hiirissä samanaikainen pitkäaikainen anto 30 mg / kg CBD oli anksiolyyttinen vähentämällä FAAH-aktiivisuutta (lisäämällä AEA: ta) ja a CB1 ja CB2-riippuvainen tapa. Lisäksi, CBD estivät stressin aiheuttaman vähenemisen dendriittisessä uudistumisessa ja neurogeneesissä (Fogaça et al., 2018).

Xenopus-munasoluissa CBD havaittiin parantavan GABA-A-reseptorin välittämiä virtoja jopa nelinkertaisiksi mikromolaarisilla pitoisuuksilla (Bakas et al., 4), mikä voi myös auttaa selittämään CBD.

Oikeudellisessa tarkastelussa pääteltiin, että CBD voi vähentää pelon ilmaisua akuutisti ja häiritsemällä pelon muistin vahvistumista suoraan stimuloimalla 5-HT1A reseptorin kautta ja epäsuorasti stimuloimalla AEA: n toimintaa CB1 ja CB2 ja mahdollisesti adenosiinivaikutus A2A-reseptoreihin (Lee et ai., 2017). Sillä aikaa CBD voi vaikuttaa myös reseptoreihin, kuten TRPV1, TRPA1, TRPV2, TRPM8, GPR55 tai PPARg, näitä vaikutuksia ei vielä tueta oleellisesti kokeellisilla tiedoilla.

Toisessa tarkastelussa pääteltiin, että CBD mukaan endokannabinoidijärjestelmä riippuvat käytetystä annoksesta (väliannosten ollessa tehokkaampia kuin pienet tai suuret annokset), laboratorioeläimen iästä, sukupuolesta, lajista ja kannasta, ja siksi tarvitaan enemmän tutkimuksia CBD (García-Gutiérrez ym., 2020).

muu:

GPR55 on alentunut hiirissä kroonisen restraint stressin jälkeen ja sen aktivoituminen on vähentynyt levottomuuskaltainen käyttäytyminen, johon myös PLC-PKC ja RhoA-ROCK reittiä (Shi et ai., 2017)

MAGL-estäjät osoittivat potentiaalista terapeuttista vaikutusta hoitoon syöpä, neurodegeneratiiviset sairaudet, iskeemiset vammat, tulehdus, kipu, levottomuus, pahoinvointi ja huumeiden vieroitusoireet (Chen et ai., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)

DAGLa-knockout-hiiret osoittivat 80-%: n pienenemistä 2-AG: stä, AEA: n pelkistymisestä ja lisääntyneestä pelosta levottomuus vastaukset (Jenniches et ai., 2016).

Spontaanisti hypertensiivisissä rotissa CBD havaittiin olevan anksiolyyttisiä, mutta ei antipsykoottisia vaikutuksia (Almeida et ai., 2013)

Kirjallisuus:

Almeida, V., Levin, R., Peres, FF, Niigaki, ST, Calzavara, MB, Zuardi, AW, Hallak, JE, Crippa, JA ja Abílio, VC (2013). Kannabidiolilla on anksiolyyttistä mutta ei antipsykoottista ominaisuutta, jota arvioidaan sosiaalisen vuorovaikutuksen testissä. Prog. Neuropsychopharmeeol. Biol. Psykiatria 41, 30-35.

Assareh, N., Gururajan, A., Zhou, C., Luo, JL, Kevin, RC ja Arnold, JC (2020). Kannabidioli häiritsee ehdollisen pelon ilmentymistä ja kannabidiolihappo vähentää trauman aiheuttamaa levottomuusliittyvä käyttäytyminen hiirissä. Behav Pharmacol.

Bakas, T., van Nieuwenhuijzen, PS, Devenish, SO, McGregor, IS, Arnold, JC ja Chebib, M. (2017). Kannabidiolin ja 2-arakidonoyyliglyserolin suorat vaikutukset GABAA-reseptoreissa. Pharmacol. Res. 119, 358-370.

Chaves, YC, Genaro, K., Crippa, JA, da Cunha, JM ja Zanoveli, JM (2021). Kannabidioli indusoi masennuslääkkeitä ja anksiolyyttisiä kaltaisia ​​vaikutuksia kokeellisissa tyypin 1 diabeetikoissa useilla vaikutusalueilla. Metab Brain Dis.

Fogaça, MV, Campos, AC, Coelho, LD, Duman, RS ja Guimarães, FS (2018). Kannabidiolin anksiolyyttiset vaikutukset kroonisesti stressissä olevissa hiirissä ovat endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä: Neurogeneesin ja dendriittisen uudelleenmuodostuksen rooli. Neurofarmakologia 135, 22-33.

García-Gutiérrez, MS, Navarrete, F., Gasparyan, A., Austrich-Olivares, A., Sala, F. ja Manzanares, J. (2020). Kannabidioli: Mahdollinen uusi vaihtoehto levottomuus, Masennusja psykoottiset häiriöt. Biomolekyylit 10, 1575.

Khan, AU, Falconi-Sobrinho, LL, Dos Anjos-Garcia, T., de Fátima Dos Santos Sampaio, M., de Souza Crippa, JA, Menescal-de-Oliveira, L. ja Coimbra, NC (2020). Kannabidiolin aiheuttamat panikolyyttiset kaltaiset vaikutukset ja pelon aiheuttama antinosiseptivaje: CB1 hypotalamuksen reseptori. Psykofarmakologia (Berl.).

Lee, JLC, Bertoglio, LJ, Guimarães, FS ja Stevenson, CW (2017). Tunteiden ja emotionaalisen muistin käsittelyn kannabidiolisääntely: merkitys hoidossa levottomuusliittyvät ja päihteiden väärinkäyttöhäiriöt. Br. J. Pharmacol.

Murkar, A., Kent, P., Cayer, C., James, J., Durst, T. ja Merali, Z. (2019). Kannabidioli ja loput kasviuutteesta moduloivat Δ9-tetrahydrokannabinolin vaikutuksia pelon muistin uudelleen vakauttamiseen. Edessä käyttäytyminen Neurosci 13, 174.

Raymundi, AM, da Silva, TR, Zampronio, AR, Guimarães, F. da S., Bertoglio, LJ ja Stern, CAJ (2019). Hippokampuksen aikariippuvainen panos CB1, CB2ja PPARy reseptorit kannabidiolin aiheuttamaan häiriöön pelon muistin vakiinnuttamisessa. Br. J. Pharmacol.

Rock, EM, Limebeer, CL, Petrie, GN, Williams, LA, Mechoulam, R. ja Parker, LA (2017). Aikaisemman jalkaiskun aiheuttaman stressin ja Δ9-tetrahydrokannabinolin, kannabidiolihapon ja kannabidiolin vaikutus levottomuus-tyyppinen vastaus rotan valon ja pimeyden esiintulossa. Psykofarmakologia (Berl.) 234, 2207-2217.

da Silva, JA, Biagioni, AF, Almada, RC, de Souza Crippa, JA, Cecílio Hallak, JE, Zuardi, AW ja Coimbra, NC (2015). Hajoaminen kannabidiolin paniolyyttisen vaikutuksen välillä, joka on mikroinjektoitu materia nigraan, pars reticulata ja pelkoa aiheuttava antinociceptio, joka aiheutuu bikukuliinin antamisesta ylimmän colliculuksen syvissä kerroksissa: CB1-kannabinoidin reseptori vatsan mesencephalonissa. Eur. J. Pharmacol. 758, 153-163.

Song, C., Stevenson, CW, Guimaraes, FS ja Lee, JLC (2016). Kannabidiolin kaksisuuntaiset vaikutukset kontekstuaalisen pelon muistin sukupuuttoon. Front Pharmacol 7, 493.

Stern, CAJ, Gazarini, L., Vanvossen, AC, Zuardi, AW, Galve-Roperh, I., Guimaraes, FS, Takahashi, RN ja Bertoglio, LJ (2015). Pelkästään Δ (9) -tetrahydrokannabinoli ja yhdistettynä kannabidioliin lievittävät pelmuistia uudelleen vakauttamisen häiriöiden kautta. Eur Neuropsychopharmacol.

Stern, CAJ, da Silva, TR, Raymundi, AM, de Souza, CP, Hiroaki-Sato, VA, Kato, L., Guimarães, FS, Andreatini, R., Takahashi, RN ja Bertoglio, LJ (2017). Kannabidioli häiritsee spesifisten ja yleistyneiden pelmuistojen yhdistymistä selkäisen hippokampuksen kautta CB1 ja CB2 reseptorit. Neurofarmakologia.

Almeida, V., Levin, R., Peres, FF, Niigaki, ST, Calzavara, MB, Zuardi, AW, Hallak, JE, Crippa, JA ja Abílio, VC (2013). Kannabidiolilla on anksiolyyttistä mutta ei antipsykoottista ominaisuutta, jota arvioidaan sosiaalisen vuorovaikutuksen testissä. Prog. Neuropsychopharmeeol. Biol. Psykiatria 41, 30-35.

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoasyyliglyserolilipaasi on terapeuttinen kohde Alzheimerintaudista. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). levottomuus, Stressi ja pelon reaktio hiirillä pienentyneinä endokannabinoidijärjestelmä Tasoilla. Biological Psychiatry, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033

Kohnz, R., & Nomura, DK (2014). Kemialliset lähestymistavat metaboloinnin ja signaloinnin terapeuttiseen kohdistamiseen endokannabinoidijärjestelmä 2-AG ja Eikosanoidit. Chemical Society arvion, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Mulvihill, MM ja Nomura, DK (2013). Monoasyyliglyserolilipaasin estäjien terapeuttinen potentiaali. Life sciences, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Shi, Q.-X., Yang, L.-K. Shi, W.-L., Wang, L., Zhou, S.-M., Guan, S.-Y., ... Yang, Q. (2017). Romaani kannabinoidin reseptorin GPR55 välittää anksiolyyttisen kaltaisia ​​vaikutuksia akuutin stressin omaavien hiirien medialäpän aivokuoressa. Molekyylinen aivot, 10(1), 38. https://doi.org/10.1186/s13041-017-0318-7