MAGL-estäjät osoittivat potentiaalista terapeuttista vaikutusta hoitoon syöpä, neurodegeneratiiviset sairaudet, iskeemiset vammat, tulehdus, kipu, levottomuus, pahoinvointi ja huumeiden vieroitusoireet (Chen et ai., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
endokannabinoidijärjestelmä järjestelmän vuorovaikutukset
Monoasyyliglyseroli-lipaasi hajoaa 2-AG: n ja kollokalisoi CB1 reseptorit aivoissa (Savinainen, Saario, & Laitinen, 2012)
MAGL ilmentyy hermosoluissa ja astrosyyteissä, joilla on erilaiset toiminnot kussakin solutyypissä. Se toimii korkean 2-AG-hydrolysaattorina, kun se ilmentyy ensimmäisessä, ja se muuttaa 2-AG: n prostaglandiineiksi, kun se ilmentyy jälkimmäisessä (Viader et al., 2015)
MAGL sekä syntetisoiva entsyymi DAGLα ovat mukana verkkokalvon kehityksessä varhaisesta postnataalisesta kehityksestä aikuisuuteen asti (Cécyre, Monette, Beudjekian, Casanova ja Bouchard, 2014)
MAGL on yliekspressoitu ihmisellä syöpä solut, moduloi kasvaimen kasvua ja voi olla ennusteva indikaattori maksasoluille (Nomura et al., 2010; Zhang et al., 2016; Zhu et al., 2016)
MAGL: n yli-ilmentyminen hiirihippokampuksen glutamatergisissa neuroneissa pienensi 2-AG: n tasoja, jotka heikentävät depolarisaatiota aiheuttavaa viritystahdistusta levottomuussiihen liittyvä käyttäytyminen (Guggenhuber et al., 2015)
MAGL: n estäminen lisää 2-AG: tä aivoissa ja laskee CB1 reseptorin ilmentyminen, joka vaikuttaa pitkäaikaiseen synaptiseen plastisuuteen ja oppimiskäyttäytymiseen (Griebel ym., 2015; Liu ym., 2016; Pan ym., 2011; Zhong ym., 2011)
MAGL-esto torjuu insuliiniresistenssiä heikentämättä kuitenkaan eläinten ruokailukäyttäytymistä (Taschler et al., 2011)
Toisin kuin FHHA: n estäminen, pitkäaikainen MAGL-inhibitio vähentää tai poistaa sen analgeettiset ominaisuudet, jotka aiheuttavat toleranssia ja CB1 reseptorin desensitisointi (Schlosburg et ai., 2010)
Alzheimerin'S
Yksi terapeuttinen käyttöaihe CB2 on Amyloid-plakkien poisto makrofagien stimuloimalla. Samanlaisia vaikutuksia havaittiin 2AG ja MAGL-estäjät (Chen et ai., 2012).
kipu
MAGL-estäjät osoittivat potentiaalista terapeuttista vaikutusta hoitoon syöpä, neurodegeneratiiviset sairaudet, iskeemiset vammat, tulehdus, kipu, levottomuus, pahoinvointi ja huumeiden vieroitusoireet (Chen et ai., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
haiman syöpä
Ihmisten potilaiden korkea CB1 ilmentäminen haimassa syöpä solut liittyivät vähentyneeseen eloonjäämiseen. Samoin matalat endokannabinoidijärjestelmä-Degrading-entsyymi FAAH ja MAGL liittyivät vähentyneeseen eloonjäämiseen. Mielenkiintoista, anandamidia ja 2AG tasot olivat muuttumattomat haiman kohdalla syöpä. Lopuksi päinvastoin CB1 ilmaisu syöpä solut, alhainen CB1 hermokudoksessa liittyi lisääntynyt syöpä kipumutta myös lisääntynyt eloonjääminen (Michalski et ai., 2008). Näiden korrelaatioiden mekaaninen arvo on vielä selvitettävä
psykoosi ja skitsofrenia
DAGL ja NAPE ovat alentuneet, kun taas MAGL: n ja FAAH: n suhteellisuus on säädetty kohteille, joilla oli ensimmäinen episodi psykoosi (Bioque et ai., 2013).
Viitteet:
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... FLAMM-PEPs -tutkimus - Centro de Investigacio'n Biome'dica en Red de Salud Mental. (2013). perifeerinen endokannabinoidijärjestelmä järjestelmän dysregulation ensimmäisessä jaksossa Psykoosi. Neuropsychopharmacology: American College of Neuropsychopharmacology Virallinen julkaisu, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Cécyre, B., Monette, M., Beudjekian, L., Casanova, C., & Bouchard, J.-F. (2014). Diasyyliglyserolilipaasi-alfa- ja monoasyyliglyserolilipaasin lokalisointi rotan verkkokalvon postnataalisen kehityksen aikana. Neuroanatomian rajat, 8. https://doi.org/10.3389/fnana.2014.00150
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoasyyliglyserolilipaasi on terapeuttinen kohde Alzheimerintaudista. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
Griebel, G., Pichat, P., Beeské, S., Leroy, T., Redon, N., Jacquet, A., Escoubet, J. (2015). Valmisteen hydrolyysin valikoiva esto endokannabinoidijärjestelmä 2-arakidonoyyliglyseroli heikentää oppimista ja muistin suorituskykyä tuottamalla antinosiseptiivistä vaikutusta jyrsijöihin. Tieteellinen raportit, 5. https://doi.org/10.1038/srep07642
Guggenhuber, S., Romo-Parra, H., Bindila, L., Leschik, J., Lomazzo, E., Remmers, F.,… Lutz, B. (2015). Vaurioitunut 2-AG-signalointi Hippokampuksen glutamatergisiin neuroneihin: paheneminen levottomuus- Samankaltainen käyttäytyminen ja muuttumaton kouristusherkkyys. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(2). https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv091
Kohnz, R., & Nomura, DK (2014). Kemialliset lähestymistavat metaboloinnin ja signaloinnin terapeuttiseen kohdistamiseen endokannabinoidijärjestelmä 2-AG ja Eikosanoidit. Chemical Society arvion, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a
Liu, X., Chen, Y., Vickstrom, CR, Li, Y., Viader, A., Cravatt, BF ja Liu, Q. (2016). Koordinoitu sääntely endokannabinoidijärjestelmävälitön taantuma synaptinen suppressio aivopuolella hermosolujen ja astrosyyttisten monoasyyliglyserolilipaasin avulla. Tieteellinen raportit, 6. https://doi.org/10.1038/srep35829
Michalski, CW, Oti, FE, Erkan, M., Sauliunaite, D., Bergmann, F., Pacher, P., Batkai, S., Müller, MW, Giese, NA, Friess, H. et al. (2008). kannabinoidit haimassa syöpä: korrelaatio selviytymisen ja kipu. Int. J. syöpä 122, 742-750.
Mulvihill, MM ja Nomura, DK (2013). Monoasyyliglyserolilipaasin estäjien terapeuttinen potentiaali. Life sciences, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025
Nomura, DK, Long, JZ, Niessen, S., Hoover, HS, Ng, S.-W. & Cravatt, BF (2010). Monoasyyliglyserolilipaasi säätelee rasvahappoverkostoa, joka edistää syöpä synnyssä. Solu, 140(1), 49-61. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.11.027
Pan, B., Wang, W., Zhong, P., Blankman, JL, Cravatt, BF ja Liu, Q. (2011). Muutokset endokannabinoidijärjestelmä signalointi, synaptinen plastisuus, oppiminen ja muisti monoasyyliglyseroli-lipaasin knockout-hiirissä. Journal of Neuroscience, 31(38), 13420-13430. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2075-11.2011
Savinainen, JR, Saario, SM, ja Laitinen, JT (2012). Seriinihydrolaasit MAGL, ABHD6 ja ABHD12 2-arakidonoyyliglyserolin suojelijoina kannabinoidin reseptoreihin. Acta Physiologica (Oxford, Englanti), 204(2), 267-276. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x
Schlosburg, JE, Blankman, JL, Long, JZ, Nomura, DK, Pan, B., Kinsey, SG,… Cravatt, BF (2010). Krooninen monoasyyliglyseroli-lipaasin salpaus aiheuttaa funktionaalisen antagonismin endokannabinoidijärjestelmä järjestelmään. Luonto Neuroscience, 13(9), 1113-1119. https://doi.org/10.1038/nn.2616
Taschler, U., Radner, FPW, Heier, C., Schreiber, R., Schweiger, M., Schoiswohl, G.,… Zimmermann, R. (2011). Monoglyseridien lipaasin puutos hiirissä heikentää lipolyysiä ja heikentää ruokavalion aiheuttamaa insuliiniresistenssiä. Journal of Biological Chemistry, 286(20), 17467-17477. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.215434
Viader, A., Blankman, JL, Zhong, P., Liu, X., Schlosburg, JE, Joslyn, CM,… Cravatt, BF (2015). Astrosyyttien ja neuronien välinen metabolinen vuorovaikutus säätelee endokannabinoidijärjestelmä Toiminta. Soluraportit, 12(5), 798-808. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.075
Zhang, J., Liu, Z., Lian, Z., Liao, R., Chen, Y., Qin, Y.,… Gong, J. (2016). Monoasyyliglyseroli-lipaasi: uusi potentiaalinen terapeuttinen kohde ja ennustava indikaattori hepatosellulaariselle karsinoomalle. Tieteellinen raportit, 6. https://doi.org/10.1038/srep35784
Zhong, P., Pan, B., Gao, X., Blankman, JL, Cravatt, BF ja Liu, Q. (2011). Monoasyyliglyserolilipaasin geneettinen poistaminen muuttaa endokannabinoidijärjestelmävälitön taaksepäin synaptinen Masennus aivopuolella. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4847-4855. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.215509
Zhu, W., Zhao, Y., Zhou, J., Wang, X., Pan, Q., Zhang, N.,… Wang, L. (2016). Monoasyyliglyseroli-lipaasi edistää hepatosellulaarisen karsinooman etenemistä NF-KB-välitteisen epiteelis-mesenkymaalisen siirtymän kautta. Journal of Hematology & Oncology, 9. https://doi.org/10.1186/s13045-016-0361-3
