DAGL vastaa 2-AG: n biosynteesistä (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).

Seeprakalan DAGLα-pudotuskokeet osoittivat, että 2-AG moduloi aksonin muodostumista keski- ja takaaivojen alueilla, mikä viittaa sen merkitykseen näkö- ja liikkeenhallinnassa (Martella et ai., 2016).

DAGL: n inhibitio heikensi neuroblastien liikkeitä rostralin vaeltavassa höyryssä ja kun nämä liikkuivat, ne siirtyivät satunnaisiksi suuntiin. Tätä vaikutusta seurasi 2-AG ja CB1 reseptoreilla ja sillä on merkittäviä vaikutuksia keskushermoston kehityksen ymmärtämiseen (Oudin, Gajendra et ai., 2011; Zhou ym., 2015).

DAGL säätää aivojen lipidilähettimiä, kuten endokannabinoidit, eikosanoidit ja diasyyliglyserolit. Tämä lipidisignalointi moduloi synaptisen plastisuuden, neuroinflammationin ja käyttäytymiseen liittyviä kipu, tunteet ja riippuvuudet (Ogasawara et al., 2016). DAGL: n esto vähentää 2-AG-tasoja sekä synaptista plastisuutta hiirien hippokampuksessa, mikä viittaa siihen, että vaadittu 2-AG-biosynteesi moduloi taaksepäin tapahtuvaa signalointia (Baggelaar et al., 2015). DAGL on yhdistetty synaptiseen plastisuuteen ja taaksepäin tapahtuvaan signalointiin useissa tutkimuksissa (Gao et ai., 2010; Marinelli et ai., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et ai., 2011).

Riippuvuus

Nikotiinialtistus rotilla lisäsi 2-AG-biosynteesiä vatsan Tegmental-alueella (VTA). 2-AG vähentää GABA-signalointia, lisää VTA-herkkyyttä nikotiinille ja lisää herkistymistä DA-vapautumiselle accumbens-ytimessä. DAGL: n estäminen palautti GABA-signaloinnin VTA: ssa, mikä teki DAGL: stä mielenkiintoisen kohteen riippuvuuksien hoidossa (Buczynski et ai., 2016). Samaa linjaa seuraten Morfiini vetäytyminen lisäsi DAGLa-ilmentymistä rotan ytimen accumbensissa ja lisääntyi depolarisoitumisesta johtuvaa eston estämistä, mikä viittaa siihen, että 2-AG välittää tätä prosessia (Wang et ai., 2016). Lisäksi tutkimuksessa, jossa testattiin kokaiinin vaikutuksia oreksiini-neuroneissa, löydettiin hyvin samanlaisia ​​tuloksia (Tung et ai., 2016).

Alzheimerin'S

Yksi terapeuttinen käyttöaihe CB2 on Amyloid-plakkien poisto makrofagien stimuloimalla. Samanlaisia ​​vaikutuksia havaittiin 2AG ja MAGL-estäjät (Chen et ai., 2012). CB1 ei ole mukana plakkien puhdistuksessa. lzheimerpotilaiden seerumitasot ovat korkeammat 2AG ja HERNE. Näillä potilailla 2AG korreloi positiivisesti kognitiivisen suorituskyvyn kanssa, mikä viittaa terapeuttiseen potentiaaliin. HERNE oli käänteisesti korreloitu kognitiivisen suorituskyvyn kanssa, mikä korostaa kannabinoidit (Altamura et ai., 2015).

anoreksia

2AG ja AEA ovat mukana ruoan saannin säätelyssä (Fride, Bregman ja Kirkham, 2005)

levottomuus

DAGLa-knockout-hiiret osoittivat 80-%: n pienenemistä 2-AG: stä, AEA: n pelkistymisestä ja lisääntyneestä pelosta levottomuus vastaukset (Jenniches et ai., 2016).

syöpä

virtsarakon syöpä

2AG säätelee virtsarakon karsinoomasolujen tulehdus- ja proliferaatioprosesseja, todennäköisesti CB-reseptorien kautta (Gasperi et ai., 2014).  

Masennus

anandamidia (ja vähäisemmässä määrin 2AG tasot) ja CB1 reseptorin saatavuus lisääntyy hippokampuksessa (mutta ei esilääketieteessä). Estäminen endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä estää uuden hermosolujen tuottamisen, mikä merkitsee roolia kannabinoidit tässä prosessissa (Hill et ai., 2010).

Ekseema

Hiirikokeessa kokeellinen dermatiitti lisääntyi 2AG tasot ja tukahdutettu tulehdus CB2 reseptorit (Oka et ai., 2006).

epilepsia

Neuronien aktiivisuus indusoi Cl: n^- virtaa läpi 2AG/anandamidia ja CB2 (den Boon et ai., 2014).

Funktionaaliset ruoansulatuskanavan häiriöt

Intratserebrovaskulaarinen käyttö anandamidia ja 2AG esiintyi suonensisäisesti suojaavina etanolin aiheuttamilla haavoilla, mikä viittaa siihen, että etanoli oli mukana endokannabinoidit keskushermostoon (Gyires ja Zádori, 2016). Potilailla, joilla on ripulityyppisiä IBS-arvoja, korkeampi 2AG ja alemmilla tasoilla OAS ja HERNE löydettiin. Sen sijaan potilailla, joilla oli ummetus-tyyppinen IBS, oli korkeampi taso OAS ja alhaisemmat FAAH-tasot. Myös, HERNE tasot olivat käänteisesti korreloivat vatsan kanssa kipu ehdottaa merkittävää osallistumista endokannabinoidijärjestelmä IBS: n patofysiologiassa (Fichna et ai., 2013). DAGLa ilmentyy suolistossa, mukaan lukien ruoansulatuskanava. Geneettisesti ummetetut hiiret ja CB1 puutteelliset hiiret kääntivät DAGLa: n eston jälkeen niiden hidas ruoansulatuskanavan motiliteetin, suoliston supistumiskyvyn ja ummetuksen oireet. Nämä vaikutukset välittivät 2-AG ja CB1 reseptorit (Bashashati et ai., 2015).

Hypoksi-iskeeminen enkefalopatia

kannabinoidin reseptorit CB1 ja CB2 on säädetty ja endokannabinoidit kuten AEA, 2-AG, OAS ja HERNE osoittavat kohonneita tasoja aivojen iskemian jälkeen (England et ai., 2015; Lara-Celador et ai., 2013).

unettomuus

2-AG: n antaminen palauttaa unen samassa äidinerottumismallissa, mutta ei villityyppisissä rotissa, mikä osoittaa sen roolin. endokannabinoidijärjestelmä systeemiä (Pérez-Morales et ai., 2014).

Metaboliset häiriöt, Syömishäiriöt ja liikalihavuus

endokannabinoidit ovat peräisin poly-tyydyttymättömistä rasvahapoista (PUFA) anandamidia ja 2AG from-6 PUFA: ista ja EPA: sta ja DHA: sta tulevat Ω-3 PUFA: t. Tyypillinen länsimainen ruokavalio on alhainen PUFA-yhdisteillä ja sillä on alhainen Ω-3 / Ω-6-suhde. Tasapainon siirtäminen korkeampaan Ω-3-sisältöön johtaa painonpudotukseen, oletettavasti erilaisten aktivointien avulla. endokannabinoidijärjestelmä(Watkins ja Kim, 2014). DAGL-inhibiittoreita on ehdotettu aineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon niiden vaikutusten vuoksi CB1 2-AG: n kautta (Janssen & van der Stelt, 2016). DAGL-estäjät voivat välttää paastosta johtuvan hiirien ruokinnan, mikä osoittaa samanlaista farmakokineettistä profiilia kuin CB1 käänteisagonistit (Deng et ai., 2017). On olemassa muita tutkimuksia, jotka yhdistävät DAGL- ja 2-AG-aktiivisuuden syömishäiriöihin (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). DAGL: n esto palauttaa myös vaikutukset ruoan saantiin ja nopeaan silmänliikkeen uneen rotilla, jotka aiheutuvat stimulaatioproteaasilla aktivoidusta reseptorista 1 (PPAR-1) lateraalisessa hypotalamuksessa. Tämä viittaa PAR1: n ja 2-AG: n välisiin synergistisiin toimiin (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras ja Prospéro-García, 2014).

kipu

Noxin aiheuttama oksyradikaalinen stressi aiheutti DAGLp: n aktivaation in vitro, mikä lisäsi 2-AG: n biosynteesiä (Matthews et ai., 2016). DAGLβ moduloi tulehdusta edistäviä signaloinnin kaskadeja ja sen esto vähensi nenoseptiivistä käyttäytymistä neuropaattisten ja tulehduksellisten mallien yhteydessä. kipu (Wilkerson et ai., 2016).

Parkinsonin

Samanlaisia ​​tuloksia saatiin 2AG, kehon suuri endokannabinoidijärjestelmä (Mounsey et ai., 2015).

psykoosi ja skitsofrenia

Kannabiksen ja skitsofrenia, The endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä on liittynyt skitsofrenia. endokannabinoidit pitää anandamidia ja 2-AG: llä on tärkeä rooli psykoosi (Manseau ja Goff, 2015).

Tinnitus

CB1 reseptorit ja 2AG ilmaistaan ​​kuulo-aivohalvauksessa, ja niiden rooliin voi kuulua herätyksen ja estämisen tasapainon modulointi kuulopiireissä (Zhao et al., 2009)

Viitteet:

Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et. ai. (2015). Plasman 2-arakidonoyyliglyserolitasojen kohoaminen Alzheimerintaudin potilaat potentiaalisena suojamekanismina neurodegeneratiivista heikkenemistä vastaan. J. Alzheimers Dis. JAD.

Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F.,… van der Stelt, M. (2015). Erittäin selektiivinen, käänteinen inhibiittori, joka on identifioitu vertailevalla kemoproteomiikalla Moduloi diasyyliglyseroli-lipaasiaktiivisuutta neuroneissa. Journal of American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883

Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M.,… Sharkey, KA (2015). estämällä endokannabinoidijärjestelmä biosynteesi: uusi lähestymistapa ummetuksen hoitoon. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114

Biernacki, M., & Skrzydlewska, E. (2016). Metabolia endokannabinoidit. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Online), 70(0), 830-843.

Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y.,… Di Marzo, V. (2013). Uusi fluorofosfonaatti-inhibiittori, jolla on Biosynteesi endokannabinoidijärjestelmä 2-arakidonoyyliglyseroli, jolla on potentiaalisia \ tliikalihavuus vaikutuksia. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY,… Parsons, LH (2016). Diatsyyliglyseroli-lipaasi inhiboi VTA-dopamiinin neuroneja kroonisen nikotiinialtistuksen aikana. Kansallis-Akatemian tiedeakatemian artikkelit, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoasyyliglyserolilipaasi on terapeuttinen kohde Alzheimerintaudista. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ ja Werkman, TR (2014). endokannabinoidit jotka syntyvät toimintapotentiaalin palamisessa, herättävät Cl (-) -virran tyypin 2 kautta kannabinoidin reseptoreihin medialukotsauksessa. Pflug. Kaari. Eur. J. Physiol. 466, 2257-2268.

Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F.,… van der Stelt, M. (2017). Triatsoli-Ureas toimii diasyyliglyseroli-lipaasi-inhibiittoreina ja ehkäisee paasto-indusoitua uudelleensiirtoa. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482

Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Ruokaviljelmän rasvan saannin vaikutus endokannabinoidijärjestelmä systeemiä laiha ja liikalihava. liikalihavuus, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728

Englanti, TJ, Hind, WH, Rasid, NA ja O'Sullivan, SE (2015). kannabinoidit kokeellisessa tahti: järjestelmällinen tarkastelu ja meta-analyysi. J. Cereb. Veren virtaus Metab. Pois päältä. J. Int. Soc. Cereb. Veren virtaus Metab. 35, 348-358.

Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K. ja Storr, MA (2014). FAAH: n selektiivinen inhibitio tuottaa verenvuotoa ja antinosiseptiivistä vaikutusta endokannabinoidit ja kannabinoidin- kuten rasvahappoamidit. Neurogastroenterol. Motil. Pois päältä. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26, 470-481.

Fride, E., Bregman, T. ja Kirkham, TC (2005). endokannabinoidit ja ruoan saanti: vastasyntynyt imetys ja ruokahalun säätely aikuisuudessa. Kokeellinen biologia ja lääketiede (Maywood, NJ), 230(4), 225-234.

Gao, Y., Vasiljev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Taantuma endokannabinoidijärjestelmä signalointiin ja pienentyneeseen aikuisen neurogeneesiin diasyyliglyseroli-lipaasikohinoituvissa hiirissä. Journal of Neuroscience: Neurotieteen yhdistyksen virallinen lehti, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010

Gasperi, V., Evangelista, D., Oddi, S., Florenzano, F., Chiurchiù, V., Avigliano, L., Catani, MV ja Maccarrone, M. (2014). Ihmisen virtsarakon karsinoomasolujen tulehduksen ja proliferaation säätely tyypin 1 ja tyypin 2 mukaan kannabinoidin reseptoreihin. Life Sci.

Gyires, K. ja Zádori, ZS (2016). Rooli kannabinoidit maha-suolikanavan limakalvon puolustuksessa ja tulehduksessa. As. Neuropharmacol. 14, 935-951.

Hill, MN, Titter, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y, Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ ja Christie, BR (2010). endogeeniset kannabinoidin signalointia vaaditaan vapaaehtoisen harjoitusvaikutuksen aikaansaamiseksi esisolujen proliferaation lisäämiseksi hippokampuksessa. hippokampus 20, 513-523.

Janssen, FJ, ja van der Stelt, M. (2016). Diasyyliglyserolilipaasien estäjät neurodegeneratiivisissa ja metabolisissa häiriöissä. Bioorgaaniset ja lääkekemialliset kirjeet, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076

Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). levottomuus, Stressi ja pelon reaktio hiirillä pienentyneinä endokannabinoidijärjestelmä Tasoilla. Biological Psychiatry, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033

Lara-Celador, I., Goñi-de-Cerio, F., Alvarez, A., ja Hilario, E. (2013). Käyttämällä endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä neuroprotektiivisena strategiana perinataalisessa hypoksis-iskeemisessä aivovammassa. Neural Regen. Res. 8, 731-744

Manseau, MW ja Goff, DC (2015). kannabinoidit ja skitsofrenia: Riskit ja terapeuttinen potentiaali. Neuroterapeutit 1–9

Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR ja Bacci, A. (2008). endokannabinoidijärjestelmä 2-arakidonoyyliglyseroli on vastuussa hitaasta itsensä estymisestä neokorttisissa interneuroneissa. Journal of Neuroscience: Neurotieteen yhdistyksen virallinen lehti, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008

Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., Marzo, VD (2016). Tärkeä rooli endokannabinoidijärjestelmä merkinanto funktionaalisen näkemyksen ja veturinkulman kehittämisessä seeprakissa. FASEB -lehti, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R

Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X. ja Ross, MK (2016). Oksyradikaalinen stressi lisää 2-arakidonoyyliglyserolin biosynteesiä: NADPH-oksidaasin osallistuminen. American Journal of Physiology - solufysiologia, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015

Mounsey, RB, Mustafa, S., Robinson, L., Ross, RA, Riedel, G., Pertwee, RG ja Teismann, P. (2015). Kasvava taso endokannabinoidijärjestelmä 2-AG on neuroprotektiivinen Parkinsonin taudin 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hiirimallissa. Exp. Neurol.

Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., van der Stelt, M. (2016). Aivojen lipidien signalointiverkkojen nopea ja syvällinen uudelleensuuntaus akuutilla diasyyliglyserolilipasi-inhibitiolla. Kansallis-Akatemian tiedeakatemian artikkelit, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112

Oka, S., Wakui, J., Ikeda, S., Yanagimoto, S., Kishimoto, S., Gokoh, M., Nasui, M. ja Sugiura, T. (2006). -. \ T kannabinoidin CB2 reseptori ja sen endogeeninen ligandi 2-arakidonoyyliglyseroli oksatsolonilla indusoidussa kosketusihottumassa hiirissä. J. Immunol. Baltim. Md 1950 177, 8796 – 8805.

Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endokannabinoidit säätelevät subventrikulaaristen vyöhykkeestä peräisin olevien neuroblastien migraatiota syntymän jälkeisessä aivoissa. Journal of Neuroscience: Neurotieteen yhdistyksen virallinen lehti, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011

Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-riippuvainen endokannabinoidijärjestelmä signalointi: rooleja aksonaalisessa reittien etsinnässä, synaptic plasticity ja aikuisten neurogenesis. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x

Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE ja Prospéro-García, O. (2014). 2-Arachidonoylglycerol osaksi lateral hypothalamus parantaa alentunutta unta aikuisilla rotilla, jotka altistuvat äidin erotukselle. Neuroreport 25, 1437-1441.

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Oreksiinit auttavat hillitsemään stressiä aiheuttamaa kokaiinin uusiutumista endokannabinoidijärjestelmädopaminergisten neuronien välitön disinhibition. Luonto Viestintä, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q.,… Gao, G.-D. (2016). endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä säätelee synaptista transmissiota ytimen accumbensissa lisäämällä DAGL-a: n ilmentymistä lyhyen aikavälin jälkeen morfiini peruuttamista. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969

Watkins, BA ja Kim, J. (2014). endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä: syömiskäyttäytymisen ja makrotalouden aineenvaihdunnan ohjaaminen. Edessä. Psychol. 5, 1506.

Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Diaasyyliglyseroli-lipaasi-P-inhibitio kääntää nociceptive-käyttäytymisen hiirimalleissa tulehduksellisissa ja neuropaattisissa kipu. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469

Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D.,… Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptinen diatsyyliglyseroli-lipaasi välittää retrogradia endokannabinoidijärjestelmä inhibition estäminen hiiren prefrontaalisessa kuoressa. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225

Zhao, Y., Rubio, ME ja Tzounopoulos, T. (2009). Erilaiset toiminnalliset ja anatomiset arkkitehtuurit endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä kuuloaudissa. J. Neurophysiol. 101, 2434-2446.

Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G.,… Doherty, P. (2015). Alueen alueelliset vaikutukset. \ T endokannabinoidijärjestelmä, BDNF ja FGF-reseptori, joka signaloi neuroblastin liikkuvuutta ja ohjausta rostraalista muuttovirtaa pitkin. Molekyyli- ja solututkimukset, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001