MAGL-estäjät osoittivat potentiaalista terapeuttista vaikutusta hoitoon syöpä, neurodegeneratiiviset sairaudet, iskeemiset vammat, tulehdus, kipu, levottomuus, pahoinvointi ja huumeiden vieroitusoireet (Chen et ai., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013).

Nikotiinialtistus rotilla lisäsi 2-AG-biosynteesiä vatsan Tegmental-alueella (VTA). 2-AG vähentää GABA-signalointia, lisää VTA-herkkyyttä nikotiinille ja lisää herkistymistä DA-vapautumiselle accumbens-ytimessä. DAGL: n esto palautti GABA-signaloinnin VTA: ssa, mikä teki DAGL: stä mielenkiintoisen kohteen riippuvuuksien hoidossa (Buczynski et ai., 2016). Samaa linjaa noudattaen morfiinin poistuminen lisäsi DAGLa-ilmentymistä rotan nucleus accumbensissa ja lisäsi depolarisoitumisen aiheuttamaa eston estämistä, mikä viittaa siihen, että 2-AG välittää tätä prosessia (Wang et ai., 2016). Lisäksi tutkimuksessa, jossa testattiin kokaiinin vaikutuksia oreksiini-neuroneissa, löydettiin hyvin samanlaisia ​​tuloksia (Tung et ai., 2016).

CB1 on yleisin G-proteiiniin kytketty reseptori aivojen osissa, jotka ovat eniten mukana riippuvuutta aiheuttavassa käyttäytymisessä, mikä viittaa linkkiin. Ainakin yksi geneettinen vaihtelu / polymorfismi CB1: ssä liittyy lisääntyneeseen reseptorisitoutumiseen ja lisääntyneeseen CB1-välitteiseen hermosolujen aktivaatioon prefrontaalisessa aivokuoressa (Hutchison et ai., 2008). Altistuminen alkoholille lisää ytimen accumbensin, ventromediaalisen prefrontaalisen aivokuoren, orbitofrontaalisen aivokuoren ja vatsan Tegmental-alueen aktivoitumista ja lisää alkoholin subjektiivista arvostusta. Samanlainen yhteys riippuvuusriskiin on raportoitu Mu-opioidireseptorille, joka sitoo heikosti THC: tä ja jota voidaan siten pitää kannabinoidireseptorina (Hutchison et al., 2008; Pertwee et ai., 2010).

Post mortem -tutkimukset viittaavat siihen, että vaikka ekspressioon ei vaikuta, CB1-reseptorit ovat hyperaktiivisia taudin ytimessä ja hypoaktiivisia alkoholistien pikkuaivoissa (Erdozain et ai., 2015).

Palkintosignaalin estäminen CB1-antagonisteilla estää dopaminergisen signaloinnin ytimessä ja vähentää alkoholin halua ja kulutusta (viite: Hutchison et ai., 2008).

Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa endokannabinoidijärjestelmän (Anandamide) krooninen stimulaatio vähensi riippuvuutta aiheuttavaa käyttäytymistä (kokaiinin etsintä), mikä viittaa endokannabinoidijärjestelmän rooliin riippuvuuden tukahduttamisessa (Chauvet et ai., 2014).

Hiiret, joilla on geneettinen puute CB2: n suhteen, juo enemmän alkoholia (ja syö enemmän ruokaa), mikä viittaa siihen, että CB2 voisi olla tavoite riippuvuuden hoidossa (Pradier et al., 2015). 

Viitteet:

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY,… Parsons, LH (2016). Diatsyyliglyseroli-lipaasi inhiboi VTA-dopamiinin neuroneja kroonisen nikotiinialtistuksen aikana. Kansallis-Akatemian tiedeakatemian artikkelit, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Chauvet, C., Nicolas, C., Thiriet, N., Lardeux, MV, Duranti, A. ja Solinas, M. (2014). Endogeenisen anandamidin sävyn krooninen stimulaatio vähentää rotien aiheuttamaa uusiutumista ja stressiä. Int. J. Neuropsychopharmacol. Vinossa. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoasyyliglyserolilipaasi on terapeuttinen kohde Alzheimerintaudista. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Erdozain, AM, Rubio, M., Meana, JJ, Fernández-Ruiz, J., ja Callado, LF (2015). Muutettu CB1-reseptorikytkentä G-proteiineihin alkoholin kohteiden kuolemanjälkeisessä caudate-ytimessä ja pikkuaivoissa. J. Psychopharmacol. Oxf. Engl.

Hutchison, KE, Haughey, H., Niculescu, M., Schacht, J., Kaiser, A., Stitzel, J., Horton, WJ ja Filbey, F. (2008). Alkoholin kannustinvoima: geneettisen muunnoksen vaikutusten kääntäminen CNR1: iin. Kaari. Gen. Psykiatria 65, 841-850.

Kohnz, R., & Nomura, DK (2014). Kemialliset lähestymistavat metaboloinnin ja signaloinnin terapeuttiseen kohdistamiseen endokannabinoidijärjestelmä 2-AG ja Eikosanoidit. Chemical Society arvion, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Mulvihill, MM ja Nomura, DK (2013). Monoasyyliglyserolilipaasin estäjien terapeuttinen potentiaali. Life sciences, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Pertwee, RG, Howlett, AC, Abood, ME, Alexander, SPH, Di Marzo, V., Elphick, MR, Greasley, PJ, Hansen, HS, Kunos, G., Mackie, K. et ai. (2010). Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto. LXXIX. Kannabinoidireseptorit ja niiden ligandit: CBΌ: n ja CB΍: n ulkopuolella. Pharmacol. Ilm. 62, 588–631.

Pradier, B., Erxlebe, E., Markert, A. ja Rácz, I. (2015). Kannabinoidireseptorin 2 ja sosiaalisen ympäristön vuorovaikutus moduloi kroonista alkoholinkulutusta. Käyttäytyminen Brain Res. 287, 163–171.

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Oreksiinit auttavat hillitsemään stressiä aiheuttamaa kokaiinin uusiutumista endokannabinoidijärjestelmädopaminergisten neuronien välitön disinhibition. Luonto Viestintä, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q.,… Gao, G.-D. (2016). endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä säätelee synaptista transmissiota ytimen accumbensissa lisäämällä DAGL-a: n ilmentymistä lyhyen aikavälin jälkeen morfiini peruuttamista. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969