DAGL vastaa 2-AG: n biosynteesistä (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
DAGLa ilmentyy tavallisesti postsynaptisissa hermosoluissa, ja sitä on enemmän aivoissa (Baggelaar et ai., 2017), kun taas DAGLβ ilmentyy yleensä mikroglia- ja makrofageilla. DAGL osallistuu myös oligodendrosyyttien erilaistumiseen (Gomez et al., 2010).
Seeprakalan DAGLα-pudotuskokeet osoittivat, että 2-AG moduloi aksonin muodostumista keski- ja takaaivojen alueilla, mikä viittaa sen merkitykseen näkö- ja liikkeenhallinnassa (Martella et ai., 2016).
DAGL: n inhibitio heikensi neuroblastien liikkeitä rostralin vaeltavassa höyryssä ja kun nämä liikkuivat, ne siirtyivät satunnaisiksi suuntiin. Tätä vaikutusta seurasi 2-AG ja CB1 reseptoreilla ja sillä on merkittäviä vaikutuksia keskushermoston kehityksen ymmärtämiseen (Oudin, Gajendra et ai., 2011; Zhou ym., 2015).
Noxin aiheuttama oksyradikaalinen stressi aiheutti DAGLp: n aktivaation in vitro, mikä lisäsi 2-AG: n biosynteesiä (Matthews et ai., 2016). DAGLβ moduloi tulehdusta edistäviä signaloinnin kaskadeja ja sen esto vähensi nenoseptiivistä käyttäytymistä neuropaattisten ja tulehduksellisten mallien yhteydessä. kipu (Wilkerson et ai., 2016).
DAGL säätää aivojen lipidilähettimiä, kuten endokannabinoidit, eikosanoidit ja diasyyliglyserolit. Tämä lipidisignalointi moduloi synaptisen plastisuuden, neuroinflammationin ja käyttäytymiseen liittyviä kipu, tunteet ja riippuvuudet (Ogasawara et al., 2016). DAGL: n esto vähentää 2-AG-tasoja sekä synaptista plastisuutta hiirien hippokampuksessa, mikä viittaa siihen, että vaadittu 2-AG-biosynteesi moduloi taaksepäin tapahtuvaa signalointia (Baggelaar et al., 2015). DAGL on yhdistetty synaptiseen plastisuuteen ja taaksepäin tapahtuvaan signalointiin useissa tutkimuksissa (Gao et ai., 2010; Marinelli et ai., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et ai., 2011).
DAGL lisäsi elinikää ja vähensi oksidatiivista stressiä Drosophilassa ja C. elegansissa TOR-moduloinnin avulla (Lin et ai., 2014). DAGL-modulaatio on yhdistetty ikäprosesseihin myös muissa tutkimuksissa (Gaveglio, Pascual, Giusto, & Pasquaré, 2016; Goncalves et al., 2008; Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2014, 2013; Pasquaré, Gaveglio ja Giusto , 2009)
Nikotiinialtistus rotilla lisäsi 2-AG-biosynteesiä vatsan Tegmental-alueella (VTA). 2-AG vähentää GABA-signalointia, lisää VTA-herkkyyttä nikotiinille ja lisää herkistymistä DA-vapautumiselle accumbens-ytimessä. DAGL: n estäminen palautti GABA-signaloinnin VTA: ssa, mikä teki DAGL: stä mielenkiintoisen kohteen riippuvuuksien hoidossa (Buczynski et ai., 2016). Samaa linjaa seuraten Morfiini vetäytyminen lisäsi DAGLa-ilmentymistä rotan ytimen accumbensissa ja lisääntyi depolarisoitumisesta johtuvaa eston estämistä, mikä viittaa siihen, että 2-AG välittää tätä prosessia (Wang et ai., 2016). Lisäksi tutkimuksessa, jossa testattiin kokaiinin vaikutuksia oreksiini-neuroneissa, löydettiin hyvin samanlaisia tuloksia (Tung et ai., 2016).
DAGL-inhibiittoreita on ehdotettu aineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon niiden vaikutusten vuoksi CB1 2-AG: n kautta (Janssen & van der Stelt, 2016). DAGL-estäjät voivat välttää paastosta johtuvan hiirien ruokinnan, mikä osoittaa samanlaista farmakokineettistä profiilia kuin CB1 käänteisagonistit (Deng et ai., 2017). On olemassa muita tutkimuksia, jotka yhdistävät DAGL- ja 2-AG-aktiivisuuden syömishäiriöihin (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). DAGL: n esto palauttaa myös vaikutukset ruoan saantiin ja nopeaan silmänliikkeen uneen rotilla, jotka aiheutuvat stimulaatioproteaasilla aktivoidusta reseptorista 1 (PPAR-1) lateraalisessa hypotalamuksessa. Tämä viittaa PAR1: n ja 2-AG: n välisiin synergistisiin toimiin (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras ja Prospéro-García, 2014).
DAGL ja NAPE ovat alentuneet, kun taas MAGL: n ja FAAH: n suhteellisuus on säädetty kohteille, joilla oli ensimmäinen episodi psykoosi (Bioque et ai., 2013).
DAGLa ilmentyy suolistossa, mukaan lukien ruoansulatuskanava. Geneettisesti ummetetut hiiret ja CB1 puutteelliset hiiret kääntivät DAGLa: n eston jälkeen niiden hidas ruoansulatuskanavan motiliteetin, suoliston supistumiskyvyn ja ummetuksen oireet. Nämä vaikutukset välittivät 2-AG ja CB1 reseptorit (Bashashati et ai., 2015).
DAGLa-knockout-hiiret osoittivat 80-%: n pienenemistä 2-AG: stä, AEA: n pelkistymisestä ja lisääntyneestä pelosta levottomuus vastaukset (Jenniches et ai., 2016).
DAGL vähensi aktiivisuuttaan Ap: n läsnä ollessa1-40 oligomeerit, mikä johtaa 2-AG: n matalampiin tasoihin, mikä voisi liittyä AD-taudin etenemiseen (Pascual, Gaveglio, Giusto ja Pasquaré, 2017).
Viitteet:
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F.,… van der Stelt, M. (2015). Erittäin selektiivinen, käänteinen inhibiittori, joka on identifioitu vertailevalla kemoproteomiikalla Moduloi diasyyliglyseroli-lipaasiaktiivisuutta neuroneissa. Journal of American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Baggelaar, MP, van Esbroeck, ACM, van Rooden, EJ, Florea, BI, Overkleeft, HS, Marsicano, G.,… van der Stelt, M. (2017). Kemialliset proteiinit Kartat Aivojen alueen erityistoiminta endokannabinoidijärjestelmä Hydrolaasit. ACS: n kemiallinen biologia, 12(3), 852-861. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b01052
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M.,… Sharkey, KA (2015). estämällä endokannabinoidijärjestelmä biosynteesi: uusi lähestymistapa ummetuksen hoitoon. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M., & Skrzydlewska, E. (2016). Metabolia endokannabinoidit. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Online), 70(0), 830-843.
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... FLAMM-PEPs -tutkimus - Centro de Investigacio'n Biome'dica en Red de Salud Mental. (2013). perifeerinen endokannabinoidijärjestelmä järjestelmän dysregulation ensimmäisessä jaksossa psykoosi. Neuropsychopharmacology: American College of Neuropsychopharmacology Virallinen julkaisu, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y.,… Di Marzo, V. (2013). Uusi fluorofosfonaatti-inhibiittori, jolla on Biosynteesi endokannabinoidijärjestelmä 2-arakidonoyyliglyseroli, jolla on potentiaalisia \ tliikalihavuus vaikutuksia. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY,… Parsons, LH (2016). Diatsyyliglyseroli-lipaasi inhiboi VTA-dopamiinin neuroneja kroonisen nikotiinialtistuksen aikana. Kansallis-Akatemian tiedeakatemian artikkelit, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F.,… van der Stelt, M. (2017). Triatsoli-Ureas toimii diasyyliglyseroli-lipaasi-inhibiittoreina ja ehkäisee paasto-indusoitua uudelleensiirtoa. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Ruokaviljelmän rasvan saannin vaikutus endokannabinoidijärjestelmä systeemiä laiha ja liikalihava. liikalihavuus, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Gao, Y., Vasiljev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Taantuma endokannabinoidijärjestelmä signalointiin ja pienentyneeseen aikuisen neurogeneesiin diasyyliglyseroli-lipaasikohinoituvissa hiirissä. Journal of Neuroscience: Neurotieteen yhdistyksen virallinen lehti, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gaveglio, VL, Pascual, AC, Giusto, NM ja Pasquaré, SJ (2016). Ikään liittyvät muutokset retinoiini-, dokosaheksaeeni- ja arakidonihappomodulaatiossa ydinrasva-aineenvaihdunnassa. Biokemian ja biofysiikan arkistot, 604, 121-127. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.06.017
Gomez, O., Arevalo-Martin, A., Garcia-Ovejero, D., Ortega-Gutierrez, S., Cisneros, JA, Almazan, G.,… Molina-Holgado, E. (2010). Konstitutiivinen tuotanto endokannabinoidijärjestelmä 2-arakidonoyyliglyseroli osallistuu oligodendrosyyttien erilaistumiseen. glia, 58(16), 1913-1927. https://doi.org/10.1002/glia.21061
Goncalves, MB, Suetterlin, P., Yip, P., Molina-Holgado, F., Walker, DJ, Oudin, MJ,… Doherty, P. (2008). Diasyyliglyseroli-lipaasi-CB2 kannabinoidin reitti säätelee aikuisten subventricular-vyöhykkeen neurogeneesiä iästä riippuvaisella tavalla. Molecular and Cellular Neuroscience, 38(4), 526-536. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2008.05.001
Janssen, FJ, ja van der Stelt, M. (2016). Diasyyliglyserolilipaasien estäjät neurodegeneratiivisissa ja metabolisissa häiriöissä. Bioorgaaniset ja lääkekemialliset kirjeet, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). levottomuus, Stressi ja pelon reaktio hiirillä pienentyneinä endokannabinoidijärjestelmä Tasoilla. Biological Psychiatry, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lin, Y.-H., Chen, Y.-C., Kao, T.-Y., Lin, Y.-C., Hsu, T.-E., Wu, Y.-C.,… Wang , H.-D. (2014). Diatsyyliglyseroli-lipaasi säätää eliniän ja oksidatiivisen stressivasteen kääntämällä moduloimalla TOR-signalointia Drosophilassa ja C. elegansissa. Aging Cell, 13(4), 755-764. https://doi.org/10.1111/acel.12232
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR ja Bacci, A. (2008). endokannabinoidijärjestelmä 2-arakidonoyyliglyseroli on vastuussa hitaasta itsensä estymisestä neokorttisissa interneuroneissa. Journal of Neuroscience: Neurotieteen yhdistyksen virallinen lehti, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., Marzo, VD (2016). Tärkeä rooli endokannabinoidijärjestelmä merkinanto funktionaalisen näkemyksen ja veturinkulman kehittämisessä seeprakissa. FASEB -lehti, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X. ja Ross, MK (2016). Oksyradikaalinen stressi lisää 2-arakidonoyyliglyserolin biosynteesiä: NADPH-oksidaasin osallistuminen. American Journal of Physiology - solufysiologia, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., van der Stelt, M. (2016). Aivojen lipidien signalointiverkkojen nopea ja syvällinen uudelleensuuntaus akuutilla diasyyliglyserolilipasi-inhibitiolla. Kansallis-Akatemian tiedeakatemian artikkelit, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endokannabinoidit säätelevät subventrikulaaristen vyöhykkeestä peräisin olevien neuroblastien migraatiota syntymän jälkeisessä aivoissa. Journal of Neuroscience: Neurotieteen yhdistyksen virallinen lehti, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-riippuvainen endokannabinoidijärjestelmä signalointi: rooleja aksonaalisessa reittien etsinnässä, synaptic plasticity ja aikuisten neurogenesis. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM ja Pasquaré, SJ (2014). kannabinoidin 2-arakidonoyyliglyserolin reseptorista riippuvaista metaboliaa ikääntymisen aikana. Kokeellinen Gerontologia, 55, 134-142. https://doi.org/10.1016/j.exger.2014.04.008
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM ja Pasquaré, SJ (s. F.). 2-arakidonoyyliglyserolimetaboliaa moduloivat eri tavalla amyloidi-beeta-oligomeeriset ja fibrillaariset konformaatiot synaptisissa terminaaleissa. Neuroscience. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.08.042
Pascual, AC, Gaveglio, Giusto, NM ja Pasquaré, SJ (2013). Ikääntyminen muuttaa 2-arakidonoyyliglyserolin metaboliaan liittyviä entsymaattisia vaikutuksia. BioFactors, 39(2), 209-220. https://doi.org/10.1002/biof.1055
Pasquaré, SJ, Gaveglio, VL, ja Giusto, NM (2009). Ikään liittyvät muutokset fosfatidihapon metaboloitumisessa rotan aivokuoren synaptosomeissa. Biokemian ja biofysiikan arkistot, 488(2), 121-129.
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE, & Prospéro-García, O. (2014). 2-arakidonoyyliglyseroli lateraaliseen hypotalamukseen parantaa unen heikkenemistä aikuisilla rotilla, joille on tehty emoerotus. Neuroreport, 25(18), 1437-1441. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000287
Subbanna, S., Psychoyos, D., Xie, S., & Basavarajappa, BS (2015). Postnataalinen etanolialtistus muuttaa 2-arakidonyyliglyserolia metaboloivien entsyymien määrää ja monoasyyliglyserolilipaasin farmakologinen esto ei aiheuta neurodegeneraatiota vastasyntyneillä hiirillä. Journal of Neurochemistry, 134(2), 276-287. https://doi.org/10.1111/jnc.13120
Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Oreksiinit auttavat hillitsemään stressiä aiheuttamaa kokaiinin uusiutumista endokannabinoidijärjestelmädopaminergisten neuronien välitön disinhibition. Luonto Viestintä, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q.,… Gao, G.-D. (2016). endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä säätelee synaptista transmissiota ytimen accumbensissa lisäämällä DAGL-a: n ilmentymistä lyhyen aikavälin jälkeen Morfiini peruuttamista. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Diaasyyliglyseroli-lipaasi-P-inhibitio kääntää nociceptive-käyttäytymisen hiirimalleissa tulehduksellisissa ja neuropaattisissa kipu. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D.,… Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptinen diatsyyliglyseroli-lipaasi välittää retrogradia endokannabinoidijärjestelmä inhibition estäminen hiiren prefrontaalisessa kuoressa. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G.,… Doherty, P. (2015). Alueen alueelliset vaikutukset. \ T endokannabinoidijärjestelmä, BDNF ja FGF-reseptori, joka signaloi neuroblastin liikkuvuutta ja ohjausta rostraalista muuttovirtaa pitkin. Molekyyli- ja solututkimukset, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
