Neuronaalisen herätettävyyden vähentäminen

Miten kannabinoidit Neuronaalisen herkkyyden vähentäminen ei ole täysin tiedossa, mutta seuraavat vaihtoehdot ovat mahdollisia:

• Neuronien aktiivisuus indusoi Cl: n^- virtaa läpi 2AG/anandamidia ja CB2 (den Boon et ai., 2014).
• anandamidia vähentää räjähtäviä ampumatarvikkeita neuroneissa (Evans et ai., 2008).
• kannabinoidit vähentää fuusiossa käytettävien hermovälittäjävesikalvojen määrää (García-Morales et ai., 2015).
• Ihmisen neuroblastoomasoluissa (SH-SY5Y) ja hiiren kortikaalisissa neuroneissa CBD ja CBG molemmat estivät natriumkanavia Nav1.1, 1.2 ja 1.5 (Hill et ai., 2014). Mielenkiintoista, CBD mutta ei CBG-proteiinia, joka on suojattu pentyyli- metrisoli (PTZ) aiheuttamilta kouristuskohtauksilta rotilla, mikä viittaa siihen, että CBD ei ole pelkästään natriumkanavien estäminen / jännittävyyden estäminen.
• HEK293-soluissa ihminen CBD (Ja THC) havaittiin stabiloivan natriumkanavia inaktiivisessa tilassaan. CBD oli tehokkaampi depolarisoiduilla potentiaaleilla, mikä estää erityisesti yliherkkyyden. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin iPSC-neuroneilla (Ghovanloo et ai., 2018). IC₅₀ arvot olivat:
  
  • hNav1.1 - CBD: 2.0 ± 0.1 μM
  • hNav1.2 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.3 - CBD: 3.3 ± 0.1 μM
  • hNav1.4 - CBD: 1.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.5 - CBD: 3.8 ± 0.2 μM
  • hNav1.6 - CBD: 3.0 ± 0.1 μM
  • hNav1.7 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.2 - THC: 2.4 ± 0.1 μM
  • mNav1.6 - CBD: 2.4 ± 0.1 μM
• Molemmat fytokannabinoidit ja endokannabinoidit pyrkivät vähentämään hermosolujen aktiivisuudesta riippuvaa välittäjäaineen vapautumista. Tämä tapahtuu sekä eksitatorisissa synapseissa (Depolarisation-indusoitu viritys / DSE: n tukahduttaminen) että inhiboivilla synapseilla (DSI). Vaikka DSI: llä on taipumus olla näkyvämpi aivoissa, DSI: n ja DSE: n yhteinen vaikutus auttaa usein tukahduttamaan kohtauksia (Alger, 2014).

Neuronaalisen synkronoinnin vähentäminen

Rotilla, THC ja muut synteettiset CB1 agonistit, vähentää hippokampuksen tärkeimpien neuronien synkronisoitumista, mikä viittaa siihen, että heillä on suora rooli THC (Goonawardena et ai., 2011). Samalla lailla, CB1 aktivaatio heikentää synnynnäisyyttä kortikaalisissa neuroneissa (Sales-Carbonell et ai., 2013), mikä viittaa THC (kuten aineet) voidaan käyttää kouristusten tukahduttamiseen.

Terveillä vapaaehtoisilla ihmisillä, 10 mg suun kautta THCV funktionaalinen verkkoliitäntä aivoissa (mitattu fMRI: llä) (Rzepa et ai., 2015). Vaikka tämä ei todista mitään itsessään, se tukee ajatusta siitä, että kannabinoidit voi vähentää verkon synkronointia.

Heterologisissa soluissa (HEK293) THC ja CBD havaittiin estävän T-tyypin kalsiumkanavia IC50: llä, joka oli suunnilleen 1μM (Ross et ai., 2008). THC-välitteinen esto oli riippuvainen taajuudesta CBDvälillinen estäminen ei ollut. Koska T-tyypin kalsiumkanavat toimivat thalamus-välitteisellä aivojen alueiden synkronoitumisella ja ne liittyvät erilaisiin epilepsia, THC ja CBD todennäköisesti tukahduttaa kouristusten syntymistä.

phytokannabinoidit

Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että lisäksi CBD, CBDV ja THC niillä on myös kouristuksia estäviä ominaisuuksia (Hill et ai., 2013; Wallace et ai., 2001).

CBD ja CBG voivat molemmat estää Na: n_V 1.1, 1.2 ja 1.5 mikromolaarisina pitoisuuksina. Ei kuitenkaan CBD nog CBG: llä oli anti-konvulsiivinen vaikutus PTZ-indusoiduilla kouristuksilla hiirillä pitoisuuksina 50: n ja 200 mg / kg: n välillä, mikä viittaa siihen, että natriumkanavan esto ei oletettavasti ole tärkein antikonulsiivinen vaikutus. CBD (tai CBG) (Hill et ai., 2014).

Rotan PTZ-mallissa epilepsia 0.25 mg / kg THCV kouristusten esiintyvyys väheni merkittävästi. Samoin 10 μM: n aikaisempi huuhtelu THCV tai akuutti käyttö> 20 μM THCV estivät monimutkaiset purskeen laukaisut ja depolarisoivat siirtymät viipekokeissa (Hill et ai., 2010).

Hiirimallissa epilepsia (Maximal Electro Shock), seuraavat kannabinoidit havaittiin olevan konvulsiivisia (tehokas annos / ED50) (viitattu: Devinsky et ai., 2014):

• CBD 120 mg / kg
• Δ9THC 100 mg / kg
• 11-OH-Δ9THC 14 mg / kg (Tämä ensisijainen metaboliitti THC on useimmiten tuotettu maksassa ja se näyttää olevan tehokkaampi kohtaamaan kouristuksia kuin THC. Siksi suun kautta tapahtuva nauttiminen saattaa osoittautua paremmaksi käyttökohdaksi kuin esimerkiksi kielenalainen käyttö, mutta tämä on vielä tutkittava).
• 8β-OH-Δ9THC 100 mg / kg
• Δ9THCA 200-400 mg / kg
• Δ8THC 80 mg / kg
• CBN 230 mg / kg
• Δ9α / β-OH-heksahydro-CBN 100 mg / kg

Sen lisäksi, että edellä ilmoitetut annokset ovat uskomattoman suuria, se antaa todistuksen periaatteesta, että monet kannabinoidit vaikuttavat kouristuskohtauksiin.

Toisessa Maximal Electro Shock -kokeessa THC oli 50 mg / kg: n ED42-arvossa anti-konvulsiivinen. Tämä oli samankaltainen kuin kouristusta estävä vaikutus CB1 agonisti WIN55,212-2 (ED50 47 mg / kg) ja estetty CB1 antagonisti SR141716a (AD 2.5 mg / kg), mikä viittaa keskeiseen rooliin CB1. CBD oli myös konvulsiivinen (ED50 80 mg / kg), mutta a CB1 riippumattomasti (Wallace et ai., 2001).

Vuonna epilepsia mallin vertailu ip: n epilepsialääke CBD testattiin (Klein et ai., 2017):

• Akuutti hiiri 6 Hz 44 mA: ED50 164 mg / kg
• Akuutti hiiren MES: ED50 83.5 mg / kg
• Akuutti rotan MES: ED50 88.8 mg / kg
• Krooninen hiiren sarveiskalvon sytytys: ED50 119 mg / kg
• Krooninen rotan amygdala-sytytys: ei vaikutusta 300 mg / kg asti

Vaikka THC/CB1 agonismia pidetään yleisesti konvulsiivisena, on huomattava, että yhdessä tutkimuksessa ip-annos 10 mg / kg THC tai 2.5 mg / kg JWH-018 indusoi kouristuksia hiirillä aktivoimalla CB1 (Malyshevskaya et ai., 2017).

Vertailututkimuksessa pitkittynyt THC- rikastetut kannabiksen uutteet aiheuttivat spontaaneja kohtauksia rotilla, mutta ei koirilla, mikä viittaa lajien välisiin eroihin (Whalley et ai., 2018).

terpeenit

Hiiren PTZ-mallissa epilepsia, 100 mg / kg p-karyofylleeni lisääntyi kouristusten latenssia, mikä viittaa epilepsialääkkeeseen (Oliveira et ai., 2016).

Rotan PTZ-mallissa epilepsia, 0.8 ml / kg Cinnamosa madagascariensis eteerinen öljy täysin estänyt PTZ-indusoidut kouristukset (Rakotosaona et al., 2017). Linalool, limoneeni ja myrene ovat tärkeimmät ainesosat Cinnamosa madagascariensis eteerinen öljy ja ovat siksi ehdokkaita epilepsia.

ECS: n osallistuminen

Kuten edellä on mainittu, 2AG ja anandamidia voi vähentää neuronaalista herätettävyyttä ja käyttö DSI / DSE: tä (Alger, 2014; den Boon et ai., 2014; Evans et ai., 2008).

Aikuisten PTZ-mallissa epilepsia, solunulkoinen kertyminen 2AG ja anandamidia esiintyi antikonulsiivisena a CB1riippuvaisella tavalla. solunsisäinen anandamidia kumuloituminen kuitenkin osoittautui kouristavaksi a TRPV1riippuvaisella tavalla (Zareie et ai., 2018).

Rotan PTZ-mallissa epilepsia, HERNE lisääntynyt latenssi kouristuksiin ja heikentyneisiin kohtauksiin. Tämä vaikutus oli osittain, mutta ei täysin riippuvainen CB1 ja CB2 reseptorit (Aghaei et ai., 2015).

Kainaattihiirimallissa epilepsia, subkrooninen, mutta ei akuutti, HERNE antaminen pienensi kouristusten voimakkuutta ja hermosolujen vaurioita (Post et ai., 2018).

Audiogeeniset kohtaukset DBA / 2-hiirissä vähenivät ip: llä HERNE, pääasiassa a PPARa- riippuvaisella tavalla. CB1 agonistit ACEA ja WIN55,212-2 olivat myös tehokkaita. HERNEACEA ja WIN55,212-2 tehostivat myös epilepsialääkkeiden, karbamatsepiinin, diatsepaamin, felbamaatin, gabapentiinin, fenobarbitaalin, topiramaatin ja valproaatin tehoa. Lisäksi HERNE myös potensoitu okskabatsepiini ja lamotrigiini, mutta ei leviterasetaami tai fenytoiini (Citraro et ai., 2016).

4-AP-rotan viipalimallissa epilepsia anandamidia uudelleenkäytön estäjä AM404 ja TRPV1 antagonisti kapsazepiini suppressoi kohtausaktiivisuutta (Nazıroğlu et ai., 2018).

Rotan PTZ-mallissa epilepsia, asetaminofeeni / parasetamoli / AM404 osoitti annoksesta riippuvaa kouristusta estävää aktiivisuutta, jonka \ t TRPV1 antagonistit kapsazepiini ja AMG9810 (Suemaru et ai., 2018). Vastakkaiset tulokset TRPV1 agonismi ja antagonismi kouristusherkkyydelle viittaavat monimutkaiseen rooliin TRPV1 hermosolujen herkkyyden säätelyssä.

Hiirissä, stimuloimalla CB1 reseptoreihin (ACEA) tai estämiseen TRPV1 reseptoreihin (capsazepine), jotka on suojattu PTZ-indusoiduilta kohtauksilta (Naderi et ai., 2015). Mielenkiintoista, että molempien yhdisteiden samanaikainen käyttö heikensi kouristuskohtausta, mikä viittaa vuorovaikutukseen CB1 ja TRPV1 välitteinen signalointi.

Hiiren pilokarpiinimallissa epilepsia, CB1 agonisti ACEA (10 mg / kg) lisäsi uusien neuronien syntyä, jossa klassinen epilepsialääke valproaatti ei ollut (Andres-Mach et ai., 2015, 2017). Tämä voi edistää ACEA: n epilepsialääkitystä.

Rotilla synteettinen CB1 agonisti WIN 55-212-2 oli suojaava epilepsia kun sitä annetaan pilokarpiinin indusoiman tilan epileptisen episodin jälkeen (Di Maio et ai., 2014; Suleymanova et ai., 2016). Subakuuttihoito WIN 55-212-2illa 15-päivien aikana pienensi dramaattisesti spontaanien kohtausten esiintymistiheyttä, niiden kestoa ja intensiteettiä sekä hermosolujen hapettumisen vaurioita.

Rotilla WIN 55-212-2 viivästytti audiogeenisen alkamisen epilepsia kahdella viikolla, mikä viittaa ehkäisevään vaikutukseen kannabinoidit kehittämisestä epilepsia samoin kuin hoitovaikutus (Vinogradova ja van Rijn, 2015).

P10-rotan pennuilla CB1 agonismi (ACEA) ja CB1/ 2-agonismi (WIN55,212-2) olivat kouristusta estäviä. CB1 ja CB2 antagonismi olivat pro-kouristisia, kun taas GPR55 agonismi oli tehoton. Toisin kuin P10-pennuilla ja aikuisilla, CB1 agonismi oli tehoton P20-pennuilla, jotka viittaavat vaihtelevaan tehoon CB1 agonismi eri elämänvaiheissa (Huizenga et ai., 2017).

Rotan PTZ - ja Maximal Electro Shock - malleissa epilepsia CB1 ACON-agonisti oli kouristusta estävä. Yhteinen hallinnointi BK kanavan antagonisti paxilliini heikensi ACEA: n antikonvulsiivista vaikutusta, mikä viittaa siihen, että ACEA osallistuu BK ACEA: n toimintamekanismissa (Asaadi et ai., 2017).

Rotilla, joita hoidettiin kroonisesti CP 55,940illa (CB1/ 2 täysi agonisti, GPR55 antagonistilla) nuoren iän aikana PTZ-indusoidut kouristukset aikuisuudessa osoittivat suurempaa kuolleisuutta, mikä viittaa nuoren epämuodostumiseen. kannabinoidin saanti (Spring et ai., 2015).

Hiiren maksimaalisen sähköiskun takavarikoinnin kynnysmallissa epilepsia eri yhdistelmät anandamidia takaisinoton estäjät, FAAH-inhibiittorit, CB1 ja TRPV1 agonistit osoittivat antikonvulsanttivaikutuksia (Tutka et ai., 2017). Laskevassa järjestyksessä:

• arvaniili: anandamidia takaisinoton estäjä ja CB1 agonisti
• olvaniili: CB1 ja TRPV1 agonisti
• AM1172: anandamidia takaisinoton estäjä
• LY2183240: anandamidia takaisinoton estäjä ja FAAH-inhibiittori

Hiiren sähköiskun mallissa epilepsia 5 mg / kg WIN55,212-2 vahvisti merkittävästi gabapentiinin ja leviterasetaamin kouristusta estävää vaikutusta, mutta ei lakosamidia, okskabartsepiiniä, pregabaliinia tai tiagabiinia (Florek-Luszczki et ai., 2014, 2015).

Marsun kainaattimallissa epilepsia AM404 (TRPV1 agonisti ja endokannabinoidijärjestelmä takaisinoton estäjä) ja URB597 (FAAH-inhibiittori) olivat kouristuksia estäviä, kun taas AM251 (CB1 antagonisti) (Shubina et ai., 2015). estämällä endokannabinoidijärjestelmä myös takaisinotto tai hajoaminen estivät hippokampuspiirin uudelleenmuodostuksen, jota normaalisti havaittiin epileptogeneesin aikana (Shubina et ai., 2017).

Hiirissä FAAH-inhibiittori URB597 ja CB1 agonisti ACEA alensi kokaiinin aiheuttamia kohtauksia, kun taas CB1 antagonisti AM251 estänyt tämän epilepsialääkkeen (Vilela et ai., 2015).

Mielenkiintoista on, että rotan traumaattisessa aivovamman mallissa CB1 antagonisti SR141716a estää pitkäaikaisen yliherkkyyden, joka on ainakin ilmeisesti ristiriidassa suojaavan vaikutuksen kanssa. CB1 agonismi epilepsia (Wang et ai., 2016).

HEK293T-soluissa useita epilepsialiittyvät natriumkanavan mutantit analysoitiin (Nav1.1 arg1648his ja asn1788lys ja Nav1.6 asn1768asp ja leu1331val). Nav1.6, mutta ei Nav1.1 mutantit osoittivat lisääntynyttä natriumvirtaa, mikä voi lisätä hermosolujen ärsytystä ja aiheuttaa siten epileptisen fenotyypin. CBD havaittiin vähentävän spesifisesti uudelleensyntyviä natriumvirtoja ja toimintapotentiaalia, joka voi auttaa selittämään \ t CBD (Patel et ai., 2016).

Dravetin oireyhtymää sairastavien potilaiden lymfosyyteissä \ t CBD ECS: n tavoitteet analysoitiin. Jännitteestä riippuva kalsiumkanava alpha1h (Cav3.2) Ja CB2 ne olivat säänneltyjä (Rubio et ai., 2016), mikä viittaa niiden osallistumiseen tautiin tai elinten mukautuvaan vasteeseen taudista.

Xenopus-munasoluissa, jotka ilmentävät rekombinanttia ihmisen GABA: ta_A reseptoreihin CBD ja 2AG testattiin (Bakas et ai., 2017). 2AG ja CBD:

• olivat positiivisia allosteerisia modulaattoreita a1-6βγ2-reseptoreissa
• parannettu GABAerginen virta 4-kertaan a2-pitoisilla reseptoreilla
• parantunut GABAerginen virta pitoisuuksilla 0.01 - 1 μM α4β2δ-reseptoreissa

Hiiren PTZ-mallissa epilepsia 60 mg / kg CBD heikentyneet kohtaukset. Tämä vaimennus estettiin CB1, CB2 ja TRPV1 antagonisteilla, jotka viittaavat epilepsialääkkeeseen, on monimutkainen farmakologia (Vilela et ai., 2017).

Potilailla, joilla on Dravetin oireyhtymä (SCN1A /Nav1.1 mutaatioita) lisää CACNA1A /Cav2.1 mutaatiot aiheuttivat enemmän kouristuksia, aikaisempia kohtauksia ja pidempiä kohtauksia, mikä viittaa rooliin Cav2.1 kouristusten kehityksessä (Ohmori et ai., 2013).

Dravetin oireyhtymän geneettisessä hiirimallissa CBD havaittiin vähentävän spontaanien ja termisesti muodostuneiden kohtausten kestoa ja vakavuutta ja parantavan autistiseen kaltaiseen sosiaaliseen käyttäytymiseen. Tämä vaikutus liittyi interneuronin erottuvuuden palauttamiseen ja a GPR55 antagonisti viittaa hyödylliseen CBD-GPR55 vuorovaikutus (Kaplan et ai., 2017).

Rotan kainaattimallissa ajallista lohkoa epilepsia 100 mg / kg (in vivo) tai 10 μM (viipaleet) CBD palautti normaalin hippokampaalisen interneuronin erottuvuuden ja estäisi PV: n ja CCK: n positiivisen interneuronin kuoleman (Khan et ai., 2018).

Hiirissä, joilta puuttuu DAGL /2AG tuotannon kainaattien aiheuttamat kohtaukset olivat paljon vakavampia. Takavarikon tukahduttava vaikutus näytti olevan riippuvainen CB1 ja oletettavasti CB2 (Sugaya et ai., 2016).

Hiiren pilokarpiinimallissa epilepsia, 30 mg / kg CBD palautettuNMDA LTP. Tämä vaikutus välittyi ainakin osittain 5-HT1A reseptorit (Maggio et ai., 2018).

Rotan pilokarpiinimallissa epilepsia, tila epilepticus vahvistaa GABAergic-asemaa interneuronien välillä. Tämä vahvistus voidaan estää kautta CB1 signalointi (Yu et ai., 2016).

Alhaisen taajuuden stimuloinnin tiedetään olevan epilepsialääkkeellä kokeellisessa epilepsia malleja, kuten sytytys. Kindling vähentää CB1 ilmentyminen aivoissa, kun alhaisen taajuuden stimulointi lisääntyy CB1 ilmaisu. esto CB1 reseptorit poistavat matalataajuisen stimulaation vaikutuksen sytytyksessä, mikä viittaa epilepsialääkkeeseen CB1 matalataajuisen stimulaation aikana (Mardani et ai., 2018).

Hiirissä, joilla oli diatsepaamiresistentti tila epilepticus, MAGL /2AG hajoaminen heikensi epileptisen tilan kestoa 47%: lla. Hiirillä, joille annettiin ketogeenista ruokavaliota, MAGL-inhibitio lopetti välittömästi kouristukset (Terrone et ai., 2017).

Rotan PTZ-mallissa epilepsia CB2 agonisti AM1241 pahensi kouristuksia CB2 antagonisti AM630 oli kouristusta estävä aine (de Carvalho et ai., 2016).

Kirjallisuus:

Aghaei, I., Rostampour, M., Shabani, M., Naderi, N., Motamedi, F., Babaei, P. ja Khakpour-Taleghani, B. (2015). Palmitoyletanoliamidi heikentää PTZ: n aiheuttamia kohtauksia CB1 ja CB2 reseptoreihin. epilepsia Res. 117, 23-28.

Alger, BE (2014). Käynnistetään tilaisuus endokannabinoidijärjestelmä järjestelmään. epilepsia As. Olen. epilepsia Soc. 14, 272-276.

Andres-Mach, M., Haratym-Maj, A., Zagaja, M., Rola, R., Maj, M., Chrościńska-Krawczyk, M. ja Luszczki, JJ (2015). ACEA (erittäin valikoiva) kannabinoidin CB1 reseptorin agonisti) stimuloi hippokampus-neurogeneesiä hiirillä, joita on hoidettu epilepsialääkkeillä. Brain Res.

Andres-Mach, M., Zagaja, M., Haratym-Maj, A., Rola, R., Maj, M., Haratym, J., Dudra-Jastrzębska, M. ja Łuszczki, JJ (2017). Pitkäaikainen hoito arakidonyyli-2'-kloorietyyli- amidilla yhdistettynä valproaattiin lisää neurogeneesiä hiiren pilokarpiinimallissa epilepsia. Int. J. Mol. Sei. 18.

Asaadi, S., Jahanbakhshi, M., Lotfinia, M. ja Naderi, N. (2017). Rooli BK Kanavat Antiseizure-toiminnossa CB1 Reseptorin agonisti ACEA maksimaalisen sähköiskun ja Pentylenetetrazole-mallin avulla. Iran. J. Pharm. Res. IJPR 16, 640-647.

Bakas, T., van Nieuwenhuijzen, PS, Devenish, SO, McGregor, IS, Arnold, JC ja Chebib, M. (2017). Kannabidiolin ja 2-arakidonoyyliglyserolin suorat vaikutukset GABAA-reseptoreissa. Pharmacol. Res. 119, 358-370.

den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ ja Werkman, TR (2014). endokannabinoidit jotka syntyvät toimintapotentiaalin palamisessa, herättävät Cl (-) -virran tyypin 2 kautta kannabinoidin reseptoreihin medialukotsauksessa. Pflug. Kaari. Eur. J. Physiol. 466, 2257-2268.

de Carvalho, CR, Hoeller, AA, Franco, PLC, Martini, APS, Soares, FMS, Lin, K., Prediger, RD, Whalley, BJ ja Walz, R. (2016). kannabinoidin CB2 reseptorille spesifinen agonisti AM1241 lisää pentylenetetrazol-indusoitua kohtauslujuutta Wistar-rotilla. epilepsia Res. 127, 160-167.

Citraro, R., Russo, E., Leo, A., Russo, R., Avagliano, C., Navarra, M., Calignano, A. ja De Sarro, G. (2016). N-palmitoyylietanoliamiinin, arakidonyyli-2'-kloorietyyliamidin ja WIN 55,212-2in farmakokineettinen-farmakodynaaminen vaikutus epilepsialääkkeiden antikonvulsiiviseen aktiivisuuteen audiogeenisiä kohtauksia vastaan ​​DBA / 2-hiirissä. Eur. J. Pharmacol. 791, 523-534.

Devinsky, O., Cilio, MR, Cross, H., Fernandez-Ruiz, J., Ranskan, J., Hill, C., Katz, R., Di Marzo, V., Jutras-Aswad, D., Notcutt , WG, et ai. (2014). Kannabidioli: Farmakologia ja potentiaalinen terapeuttinen rooli epilepsia ja muut neuropsykiatriset häiriöt. Epilepsia 55, 791-802.

Di Maio, R., Cannon, JR ja Timothy Greenamyre, J. (2014). Post-status epilepticus -hoito kannabinoidin agonisti WIN 55,212-2 estää kroonista epileptistä hippokampaalivaurioita rotilla. Neurobiol. Dis. 73C, 356-365.

Evans, RM, Wease, KN, MacDonald, CJ, Khairy, HA, Ross, RA ja Scott, RH (2008). Aistien neuronin kaliumjohtavuuksien modulaatio anandamidia osoittaa metaboliittien roolit. Br. J. Pharmacol. 154, 480-492.

Florek-Luszczki, M., Zagaja, M. ja Luszczki, JJ (2014). WIN 55,212-2 -valmisteen vaikutus klobatsamin ja lakosamidin antikonvulsiiviseen ja akuuttiin neurotoksiseen potentiaaliin maksimaalisen sähköiskun indusoiman kohtausmalliin ja savupiiputestiin hiirillä. epilepsia Res. 108, 1728-1733.

Florek-Luszczki, M., Wlaz, A., Zagaja, M., Andres-Mach, M., Kondrat-Wrobel, MW ja Luszczki, JJ (2015). WIN 55,212-2in vaikutukset (synteettinen kannabinoidin CB1 ja CB2 reseptoriagonistia) eri uusien epilepsialääkkeiden antikonvulsiivisesta aktiivisuudesta 6Hz-indusoituja psykomotorisia kohtauksia vastaan ​​hiirissä. Pharmacol. Biochem. Behav.

García-Morales, V., Montero, F. ja Moreno-López, B. (2015). kannabinoidin agonistit järjestävät synaptiset rakkulat eksitatorisissa synapseissa ja heikentävät motoneuronin aktiivisuutta in vivo. Neurofarmakologia.

Ghovanloo, M.-R., Shuart, NG, Mezeyova, J., Dean, RA, Ruben, PC ja Goodchild, SJ (2018). Kannabidiolin estävät vaikutukset jännitteestä riippuvaisiin natriumvirtoihin. J. Biol. Chem.

Goonawardena, AV, Riedel, G. ja Hampson, RE (2011). kannabinoidit muuttavat spontaanin ampumisen, räjähtämisen ja solun synkronian hippokampuksen pääsoluista. hippokampus 21, 520-531.

Hill, AJ, Weston, SE, Jones, NA, Smith, I., Bevan, SA, Williamson, EM, Stephens, GJ, Williams, CM ja Whalley, BJ (2010). A9-Tetrahydrokannabivariini suppressoi in vitro epileptiformia ja in vivo kouristusaktiivisuutta aikuisilla rotilla: Δ9- \ tTHCV. Epilepsia 51, 1522-1532.

Hill, AJ, Jones, NA, Smith, I., Hill, CL, Williams, CM, Stephens, GJ ja Whalley, BJ (2014). Voimakäyttöinen natrium (NaV) -kanavan estäminen kasvin avulla kannabinoidit ei anna kouristuksia estäviä vaikutuksia sinänsä. Neurosci. Lett. 566, 269-274.

Hill, TDM, Cascio, M.-G., Romano, B., Duncan, M., Pertwee, RG, Williams, CM, Whalley, BJ ja Hill, AJ (2013). Kannabidivariinirikkaat kannabisuutokset ovat antikonvulsiivisia hiirellä ja rotalla a CB1 reseptorista riippumaton mekanismi. Br. J. Pharmacol. 170, 679-692.

Huizenga, MN, Wicker, E., Beck, VC ja Forcelli, PA (2017). Antikonvulsiivinen vaikutus kannabinoidin reseptoriagonisteja kouristusten malleissa kehittyvissä rotissa. Epilepsia.

Kaplan, JS, Stella, N., Catterall, WA ja Westenbroek, RE (2017). Kannabidioli heikentää kohtauksia ja sosiaalisia alijäämiä Dravetin oireyhtymän hiirimallissa. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat 114, 11229-11234.

Khan, AA, Shekh-Ahmad, T., Khalil, A., Walker, MC ja Ali, AB (2018). Kannabidioli vaikuttaa epilepsialääkkeisiin palauttamalla hippokampuksen interneuronifunktiot ajalliseen lohkoon epilepsia malli. Br. J. Pharmacol. 175, 2097-2115.

Klein, BD, Jacobson, CA, Metcalf, CS, Smith, MD, Wilcox, KS, Hampson, AJ ja Kehne, JH (2017). Kannabidiolin arviointi eläinten takavarikointimalleissa epilepsia Therapy Screening Programme (ETSP). Neurochem. Res.

Maggio, N., Shavit Stein, E. ja Segal, M. (2018). Cannabidiol säätelee pitkäaikaisia ​​potentiaaleja Epilepticus-tilan jälkeen: kalsiumvarastojen ja serotoniinin välitys. Edessä. Mol. Neurosci. 11, 32.

Malyshevskaya, O., Aritake, K., Kaushik, MK, Uchiyama, N., Cherasse, Y., Kikura-Hanajiri, R. ja Urade, Y. (2017). Luonnollinen (∆ (9) -THC) ja synteettiset (JWH-018) kannabinoidit aiheuttaa kouristuksia vaikuttamalla kannabinoidin CB1 reseptoriin. Sei. Rep. 7, 10516.

Mardani, P., Oryan, S., Sarihi, A., Alaei, E., Komaki, A. ja Mirnajafi-Zadeh, J. (2018). endokannabinoidijärjestelmä CB1 reseptorit osallistuvat alhaisen taajuuden sähköisen stimulaation antiepileptogeeniseen vaikutukseen rottien rei'itysreitin aikana. epilepsia Res. 144, 71-81.

Naderi, N., Shafieirad, E., Lakpoor, D., Rahimi, A., ja Mousavi, Z. (2015). Vuorovaikutus kannabinoidin Yhdisteet ja capsatsepiini suojaamaan akuuttia pentyleenitetratsoli-indusoitua kohtausta hiirillä. Iran. J. Pharm. Res. IJPR 14, 115-120.

Nazıroğlu, M., Taner, AN, Balbay, E. ja Çiğ, B. (2018). . \ T anandamidia kuljetus ja FAAH-synteesi vähentävät apoptoosia ja oksidatiivista stressiä estämällä TRPV1 kanavan in vitro takavarikointimalliin. Mol. Solu. Biochem.

Ohmori, I., Ouchida, M., Kobayashi, K., Jitsumori, Y., Mori, A., Michiue, H., Nishiki, T., Ohtsuka, Y. ja Matsui, H. (2013). CACNA1A-variantit voivat muuttaa Dravetin oireyhtymän epileptistä fenotyyppiä. Neurobiol. Dis. 50, 209-217.

Oliveira, CC de, Oliveira, CV de, Grigoletto, J., Ribeiro, LR, Funck, VR, Grauncke, ACB, Souza, TL de, Souto, NS, Furian, AF, Menezes, IRA, et al. (2016). Β-karyofylleenin antikonvulsiivinen aktiivisuus pentylenetetrasolin aiheuttamia kohtauksia vastaan. epilepsia Behav. EB 56, 26-31.

Patel, RR, Barbosa, C., Brustovetsky, T., Brustovetsky, N., ja Cummins, TR (2016). poikkeuksellinen epilepsia-mukainen Nav1.6-natriumkanavan aktiivisuus voidaan kohdentaa kannabidioliin. Brain J. Neurol.

Post, JM, Loch, S., Lerner, R., Remmers, F., Lomazzo, E., Lutz, B. ja Bindila, L. (2018). Subkroonisen palmitoyletanoliamidihoidon antiepileptogeeninen vaikutus akuutin hiirimallissa epilepsia. Edessä. Mol. Neurosci. 11, 67.

Rakotosaona, R., Randrianarivo, E., Rasoanaivo, P., Nicoletti, M., Benelli, G. ja Maggi, F. (2017). Cinnamosma madagascariensis Danguy -lehden eteerisen öljyn vaikutus pentylenetetrazol-indusoituun rottiin. Chem. Biodivers.

Ross, HR, Napier, I. ja Connor, M. (2008). Rekombinanttien ihmisen T-tyypin kalsiumkanavien estäminen Delta9-tetrahydrokannabinolilla ja kannabidiolilla. J. Biol. Chem. 283, 16124-16134.

Rubio, M., Valdeolivas, S., Piscitelli, F., Verde, R., Satta, V., Barroso, E., Montolio, M., Aras, LM, Di Marzo, V., Sagredo, O. et ai. (2016). Analyysi endokannabinoidijärjestelmä signalointielementtejä ja niihin liittyviä proteiineja potilailla, joilla on Dravetin oireyhtymä. Pharmacol. Res. Perspect. 4, E00220.

Rzepa, E., Tudge, L., ja McCabe, C. (2015). CB1 Neutraali antagonisti Tetrahydrokannabivariini vähentää oletustilaa verkossa ja lisää hallintalaitteiden hallintaverkostoa lepäämään tilan toiminnallinen yhteys terveissä vapaaehtoisissa. Int. J. Neuropsychopharmacol. Pois päältä. Sei. J. Coll. Int. Neuropsychopharmeeol. CINP.

Myynti-Carbonell, C., Rueda-Orozco, PE, Soria-Gómez, E., Buzsáki, G., Marsicano, G. ja Robbe, D. (2013). Striataalit GABAergiset ja kortikaaliset glutamatergiset neuronit välittävät vastakkaisia ​​vaikutuksia kannabinoidit aivokuoren synkronoinnissa. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat 110, 719-724.

Shubina, L., Aliev, R. ja Kitchigina, V. (2015). Kidiinihapon indusoiman tilan epilepticuksen heikentäminen inhiboimalla endokannabinoidijärjestelmä kuljetus ja hajoaminen marsuissa. epilepsia Res. 111, 33-44.

Shubina, L., Aliev, R. ja Kitchigina, V. (2017). endokannabinoidijärjestelmä- riippuvainen suoja suonihäiriöiden aiheuttamalta pitkävaikutteiselta muutokselta marsuhappoa vastaan ​​marsuissa. Brain Res. 1661, 1-14.

Kevät, MG, Schoolcraft, KD ja López, HH (2015). Nuoren vaikutukset kannabinoidin altistuminen kouristusherkkyydelle ja kuolleisuudelle aikuisilla urosrotilla. Neurotoxicol. Teratol.

Suemaru, K., Yoshikawa, M., Aso, H. ja Watanabe, M. (2018). TRPV1 välittää asetaminofeenin antikonvulsiivisia vaikutuksia hiirissä. epilepsia Res. 145, 153-159.

Sugaya, Y., Yamazaki, M., Uchigashima, M., Kobayashi, K., Watanabe, M., Sakimura, K. ja Kano, M. (2016). Tärkeimmät roolit endokannabinoidijärjestelmä 2-arakidonoyyliglyseroli epileptisten kohtausten tukahduttamisessa. Cell Rep.

Suleymanova, EM, Shangaraeva, VA, van Rijn, CM ja Vinogradova, LV (2016). kannabinoidin WIN55.212-reseptorin agonisti vähentää epileptisen tilan vaikutuksia rotilla. Neuroscience.

Terrone, G., Pauletti, A., Salamone, A., Rizzi, M., Villa, BR, Porcu, L., Sheehan, MJ, Guilmette, E., Butler, CR, Piro, JR, et ai. (2017). Monoasyyliglyseroli-lipaasin inhibitio lopettaa diatsepaamiresistentin epilepticus-tilan hiirillä ja sen vaikutukset tehostuvat ketogeenisen ruokavalion avulla. Epilepsia.

Tutka, P., Wlaź, A., Florek-Łuszczki, M., Kołodziejczyk, P., Bartusik-Aebisher, D. ja Łuszczki, JJ (2017). Arvanil, olvanil, AM 1172 ja LY 2183240 (erilaiset kannabinoidin CB1 reseptoriagonistit) lisäävät kynnystä maksimaalisten sähköiskun aiheuttamien kohtausten esiintymiselle hiirissä. Pharmacol. PR PR 70, 106-109.

Vilela, LR, Gobira, PH, Viana, TG, Medeiros, DC, Ferreira-Vieira, TH, Doria, JG, Rodrigues, F., Aguiar, DC, Pereira, GS, Massessini, AR, et ai. (2015). Parannus endokannabinoidijärjestelmä signalointi suojaa kokaiinin aiheuttamalta neurotoksisuudelta. Toxicol. Appi. Pharmacol.

Vilela, LR, Lima, IV, Kunsch, É.B., Pinto, HPP, de Miranda, AS, Vieira, É.LM, de Oliveira, AKT, Moraes, MFD, Teixeira, AL ja Moreira, FA (2017) . Kannabidiolin antikonvulsiivinen vaikutus pentylenetetrasolimallissa: farmakologiset mekanismit, elektroenkefalografinen profiili ja aivojen sytokiinitasot. epilepsia Behav. EB 75, 29-35.

Vinogradova, LV ja van Rijn, CM (2015). Pitkäaikainen taudin muuntuva vaikutus endokannabinoidijärjestelmä agonistista WIN55,212-2: a audiogeenisen rotan mallissa epilepsia. Pharmacol. PR PR 67, 501-503.

Wallace, MJ, Wiley, JL, Martin, BR ja DeLorenzo, RJ (2001). Arviointi roolista CB1 reseptorit kannabinoidin kouristuksia estävät vaikutukset. Eur. J. Pharmacol. 428, 51-57.

Wang, X., Wang, Y., Zhang, C., Liu, C., Zhao, B., Wei, N., Zhang, J.-G. ja Zhang, K. (2016). CB1 Reseptoriantagonismi estää pitkäkestoisen hyperexitiivisyyden päävamman jälkeen Dynorphin-KOR-järjestelmän ja mGluR5in säätelyllä rotan Hippocampuksessa. Brain Res.

Whalley, BJ, Lin, H., Bell, L., Hill, T., Patel, A., Gray, RA, Elizabeth Roberts, C., Devinsky, O., Bazelot, M., Williams, CM, et ai. . (2018). Lajikohtainen herkkyys kannabiksen aiheuttamille kouristuksille. Br. J. Pharmacol.

Yu, J., Swietek, B., Proddutur, A. ja Santhakumar, V. (2016). Hampaallisilla kannabinoidin- herkät interneuronit kärsivät ainutlaatuisesta ja selektiivisestä keskinäisen synaptisen inhibition vahvistumisesta kokeellisessa epilepsia. Neurobiol. Dis. 89, 23-35.

Zareie, P., Sadegh, M., Palizvan, MR ja Moradi-Chameh, H. (2018). -. \ T endokannabinoidit; - tutkimus, jossa määritellään sääntelykomponenttien rooli. \ t endokannabinoidijärjestelmä aineenvaihdunta Pentylenetetrazol-indusoidussa tonic-kloonisessa kohtauksessa. Metab. Brain Dis.