On kiistanalaista CB1 ilmaisu AD: ssa mutta CB2 on merkittävästi lisääntynyt AD-potilailla, mikä johtuu todennäköisesti mikroilarylaation aktivoitumisesta seniiliplakkien ympärille (tarkasteltu julkaisussa: Aso ja Ferrer, 2014).
Mielenkiintoista on, että AD-potilaat ovat alhaisempia CB2 sitoutuminen PET-tutkimuksissa (Ahmad et ai., 2016).
Iäkkäillä rotilla stimulaatio CB1 vähentää mikrolakalvoitumista ja parantaa muistia (Marchalant et ai., 2008).
Päinvastoin, AD: n 5xFAD-hiirimallissa CB1 saarto pahentanut neuroinflammaatiota (Vázquez et ai., 2015).
Yksi terapeuttinen käyttöaihe CB2 on amyloidi-plakin poiston stimulointi makrofagien avulla. Samanlaisia vaikutuksia havaittiin 2AG ja MAGL-estäjiä. CB1 ei ole mukana plakkien puhdistuksessa.
Soluviljelmässä, CBD estänyt Tau: n hyperfosforylaation / neurofibrillarynirren muodostumisen.
CBD voi myös olla anti-inflammatorisia ominaisuuksia aktivoimalla PPARy. Lisäksi, CBD stimuloi neurogeneesiä ja voi siten torjua neurodegeneraatiota useilla tasoilla (Esposito et ai., 2011).
Amyloidibetastaulut, jotka ovat tunnusmerkki Alzheimerinaiheuttavat neuroinflammatiota ja astroglioosia. endogeeniset HERNE tasot nousevat astrogoosilla. HERNEpuolestaan estää pro-inflammatoriset sytokiinit PPARa: n kautta (Scuderi et ai., 2011). Tämä viittaa siihen, että HERNE-PPARa-vuorovaikutus toimii neuroinflammation hillitsemiseksi ja estääkseen AlzheimerinN.
Viljellyissä astrosyytteissä Aβ1-42 vähensi solujen elinkykyä ja PPARy ilmaisu ja lisääntynyt solulisäys ja antioksidanttikapasiteetti. erityinen CB1 stimulaatio (WIN55,212-2, synteettinen analogi THC) estivät kaikki nämä vaikutukset ja kasvatti solujen elinkykyä (Aguirre-Rueda et ai., 2015).
anandamidia (1 μM) tai THC (50 nM) stimuloivat intraneuronaalista β-amyloidin poistoa ja vähentävät neuroinflammatiota viljellyissä ihmisen hermosoluissa (Currais et ai., 2016).
Plakin poistamisen stimuloinnin lisäksi anandamidia lisää myös hermosolujen glukoosin ottoa a CB2riippuvaisella tavalla (de Ceballos ja Köfalvi, 2017; Köfalvi ym., 2016).
CBD, THC ja AEA: lla on myös hapettumisenestoaineita, jotka voivat olla neuroprotektiivisia AD: ssä.
Harjoitus on osoittautunut hyödylliseksi neurologisissa häiriöissä, kuten Alzheimerinn tauti ja Masennus. Liikunta lisää uusia hermosolujen tuotantoa rotilla hippokampuksessa. Lisäksi, anandamidia (ja vähäisemmässä määrin 2AG tasot) ja CB1 reseptorin saatavuus lisääntyy hippokampuksessa (mutta ei esilääketieteessä). Estäminen endokannabinoidijärjestelmä järjestelmä estää uuden hermosolujen tuottamisen, mikä merkitsee roolia kannabinoidit tässä prosessissa (Hill et ai., 2010).
Alzheimerinpotilaiden seerumitasot ovat korkeammat 2AG ja HERNE. Näillä potilailla 2AG korreloi positiivisesti kognitiivisen suorituskyvyn kanssa, mikä viittaa terapeuttiseen potentiaaliin. HERNE oli käänteisesti korreloitu kognitiivisen suorituskyvyn kanssa, mikä korostaa kannabinoidit (Altamura et ai., 2015).
2AG tasot näyttävät korreloivan β-amyloidipolymeroinnin asteen kanssa alentuneena 2AG tasot (DAGL: n vähenemisen vuoksi) β-amyloidioligomeerien läsnä ollessa ja lisääntyneet 2AG (DAGL) p-amyloidifibrillien läsnä ollessa (Pascual et ai., 2017).
Ikääntyneiden hiirien krooninen hoito 3 mg / kg intraperitoneaalisesti THC palauttaa hippokampusgeenin ilmentymisen ja kognitiivisen funktion nuorten aikuisten hiirien tasolle a CB1riippuvaisella tavalla (Bilkei-Gorzo et ai., 2017).
Mielenkiintoista on jopa yksi annos 0.002 mg / kg THC voi saavuttaa saman vaikutuksen kognitiiviseen nuorentamiseen (Sarne et ai., 2017).
Samalla tavalla mikrogiaalia aktivoidaan CB2 APP / PS1: ssa transgeeniset AD-altis hiiret palauttavat hippokampuksen plastisuuden ja kognitiivisen suorituskyvyn, oletettavasti neuroinflammationin tukahduttamisen kautta (Wu et ai., 2017). Mielenkiintoista on myös se, että β-amyloidituotannon väheneminen ja kognitiivisen toiminnan parantuminen havaittiin myös AD-altisilla hiirillä, joilta puuttui CB2 (Zhang ja Chen, 2017). Muilla samoilla hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, ettei niitä ole CB2 pahentaa p-amyloidin tuotantoa ja plakkien kerrostumista vaikuttamatta muistin heikentymiseen tai tau-hyperfosforylaatioon (Aso et ai., 2016a; Koppel et ai., 2014). Vielä yksi tutkimus osoittaa CB2 deleetio ei aiheuta tau-hyperfosforylaatiota ja muistin heikkenemistä (Wang et ai., 2017). Vaikka tämä kiista pohtii terapeuttista arvoa CB2 AD: n manipulointi vahvistaa sen osallistumista CB2 β-amyloidin käsittelyssä.
APP / PS1-hiirien hoito 1: 1: lla THC:CBD heikentynyt muistin vajaatoiminta, mutta ei β-amyloidikerrostuma (Aso et ai., 2016b).
Mesenkymaalisten kantasolujen tutkimus viittaa siihen, että 5 μM CBD voi laskea AD: hen liittyviä geenejä (tau-fosforylaasi, sekretaasi) a: ssa TRPV1riippuvaisella tavalla (Libro et ai., 2016).
Potilailla, joilla on AD, FAAH-pitoisuudet vähenevät etupiha-aivoissa, mikä viittaa anandamidia tasot saattavat nousta AD: ssä (Pascual et ai., 2014).
AD-potilaiden aivoissa CB1 ja CB2 ovat läsnä seniililevyissä ja CB1/ 2-nitraatio lisääntyy. Stimulaatio CB1/CB2 (WIN55,212-2) tai CB2 (JWH-133) sekä synteettiset THC (HU-210) estää kognitiiviset häiriöt ja mikroglialin aktivoitumisen (Ramírez et ai., 2005) ja stimuloi plakin poistoa (Tolón et ai., 2009).
Samalla tavalla pidentyi CB1/CB2 stimulaatio estää p-amyloidin kertymisen ja neuroinflammation ja parantaa kognitiivista suorituskykyä APP 2576-transgeenisissä hiirissä (Martín-Moreno et ai., 2012).
ΒAPP N2A-soluissa THC annoksesta riippuvaisesti alennetut p-amyloiditasot (Cao et ai., 2014).
APP-siirtogeeniset hiiret osoittavat lisääntynyttä aivoverisuonten supistumista, joka voidaan palauttaa CB2 ja / tai CB1 stimulointi (Navarro-Dorado et ai., 2016).
Vaskulaarisen dementian karyofyllene (synteettisessä kompleksissa) rotan mallissa heikentynyt oppimisvaikeus, joka viittaa terapeuttiseen potentiaaliin (Lou et ai., 2017).
Kirjallisuus:
Aguirre-Rueda, D., Guerra-Ojeda, S., Aldasoro, M., Iradi, A., Obrador, E., Mauricio, MD, Vila, JM, Marchio, P., ja Valles, SL (2015). WIN 55,212-2, Agonist of kannabinoidin Reseptorit, estävät amyloidiset β1-42-vaikutukset astrosyytteihin peruskulttuurissa. PloS One 10, E0122843.
Ahmad, R., Postnov, A., Bormans, G., Versijpt, J., Vandenbulcke, M. ja Van Laere, K. (2016). Vähentynyt in vivo - saatavuus kannabinoidin tyyppi 2-reseptori Alzheimerintauti. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 43, 2219-2227.
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et. ai. (2015). Plasman 2-arakidonoyyliglyserolitasojen kohoaminen Alzheimerintaudin potilaat potentiaalisena suojamekanismina neurodegeneratiivista heikkenemistä vastaan. J. Alzheimers Dis. JAD.
Aso, E., ja Ferrer, I. (2014). kannabinoidit hoitoon Alzheimerin's tauti: siirtyminen kohti klinikkaa. Edessä. Pharmacol. 5, 37.
Aso, E., Andrés-Benito, P., Carmona, M., Maldonado, R. ja Ferrer, I. (2016a). kannabinoidin Reseptori 2 osallistuu Amyloid-β-käsittelyyn hiirimallissa AlzheimerinSairaus, mutta soittaa pienen roolin kannabisperäisen lääketieteen terapeuttisissa ominaisuuksissa. J. Alzheimers Dis. JAD.
Aso, E., Andrés-Benito, P. ja Ferrer, I. (2016b). Kannabisperäisen lääketieteen tehokkuuden selvittäminen dementian kehittyneissä vaiheissa hiirimallissa. J. Alzheimers Dis. JAD.
Bilkei-Gorzo, A., Albayram, O., Draffehn, A., Michel, K., Piyanova, A., Oppenheimer, H., Dvir-Ginzberg, M., Rácz, I., Ulas, T., Imbeault S., et ai. (2017). Krooninen alhainen annos Δ (9) -tetrahydrokannabinolia (THC) palauttaa kognitiivisen toiminnon vanhoissa hiirissä. Nat. Med.
Cao, C., Li, Y., Liu, H., Bai, G., Mayl, J., Lin, X., Sutherland, K., Nabar, N. ja Cai, J. (2014). Potentiaaliset terapeuttiset vaikutukset THC on Alzheimerinsairaus. J. Alzheimers Dis. JAD 42, 973-984.
de Ceballos, ML ja Köfalvi, A. (2017). Aivojen glukoosin aineenvaihdunnan tehostaminen neurodegeneraation torjumiseksi? Oncotarget 8, 14273-14274.
Currais, A., Quehenberger, O., M Armando, A., Daugherty, D., Maher, P. ja Schubert, D. (2016). Amyloidinen proteotoksisuus aloittaa tulehduksellisen vasteen, jonka estä kannabinoidit. NPJ Aging Mech. Dis. 2, 16012.
Esposito, G., Scuderi, C., Valenza, M., Togna, GI, Latina, V., De Filippis, D., Cipriano, M., Carratù, MR, Iuvone, T., 2011). Kannabidioli vähentää A-indusoitua neuroinflammaatiota ja edistää hippokampuksen neurogeneesiä PPARy osallistuminen. PloS One 6, E28668.
Hill, MN, Titter, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y, Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ ja Christie, BR (2010). endogeeniset kannabinoidin signalointia vaaditaan vapaaehtoisen harjoitusvaikutuksen aikaansaamiseksi esisolujen proliferaation lisäämiseksi hippokampuksessa. hippokampus 20, 513-523.
Köfalvi, A., Lemos, C., Martín-Moreno, AM, Pinheiro, BS, García-García, L., Pozo, MA, Valério-Fernandes, Beleza, RO, Agostinho, P., Rodrigues, RJ et ai. (2016). Aivojen glukoosin oton stimulointi kannabinoidin CB2 reseptoreiden ja sen terapeuttisen potentiaalin. \ t Alzheimerintauti. Neuropharmacology.
Koppel, J., Vingtdeux, V., Marambaud, P., d'Abramo, C., Jimenez, H., Stauber, M., Friedman, R. ja Davies, P. (2014). CB2 reseptorin puutos lisää amyloidipatologiaa ja muuttaa tau-käsittelyä transgeenisessä hiirimallissa Alzheimerintauti. Mol. Med. Camb. Massa 20, 29-36.
Libro, R., Diomede, F., Scionti, D., Piattelli, A., Grassi, G., Pollastro, F., Bramanti, P., Mazzon, E., ja Trubiani, O. (2016). Kannabidioli moduu- laa Alzheimerinsairauksiin liittyvät geenit mesenkymaalisissa kantasoluissa. Int. J. Mol. Sei. 18.
Lou, J., Teng, Z., Zhang, L., Yang, J., Ma, L., Wang, F., Tian, X., An, R., Yang, M., Zhang, Q., et ai. (2017). β-Caryophyllene / Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Inclusion Complex parantaa kognitiivisia puutteita rotilla, joilla on verisuonitauti, kannabinoidin Reseptorityyppi 2 -Mediated Pathway. Edessä. Pharmacol. 8, 2.
Marchalant, Y., Cerbai, F., Brothers, HM ja Wenk, GL (2008). kannabinoidin reseptorin stimulaatio on anti-inflammatorinen ja parantaa muistia vanhoilla rotilla. Neurobiol. vanheneminen 29, 1894-1901.
Martín-Moreno, AM, Brera, B., Spuch, C., Carro, E., García-García, L., Delgado, M., Pozo, MA, Innamorato, NG, Cuadrado, A. ja de Ceballos, ML (2012). Pitkäaikainen suun kautta kannabinoidin antaminen estää neuroinflammation, alentaa p-amyloiditasoja ja parantaa kognitiivista suorituskykyä Tg APP 2576 -hiirissä. J. Neuroinflammation 9, 8.
Navarro-Dorado, J., Villalba, N., Prieto, D., Brera, B., Martín-Moreno, AM, Tejerina, T. ja de Ceballos, ML (2016). Vaskulaarinen toimintahäiriö transgeenisessä mallissa Alzheimerinsairaus: CB1R: n ja CB2R: n vaikutukset kannabinoidin Agonistit. Edessä. Neurosci. 10, 422.
Pascual, AC, Martín-Moreno, AM, Giusto, NM, de Ceballos, ML ja Pasquaré, SJ (2014). Normaali ikääntyminen rotissa ja patologinen ikääntyminen ihmisessä Alzheimerinsairaus vähentää FAAH: n aktiivisuutta: Modulaatio kannabinoidin agonistit. Exp. Gerontol. 60, 92-99.
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM ja Pasquaré, SJ (2017). 2-arakidonoyyliglyserolin metaboliaa moduloidaan eri tavalla amyloidibetan oligomeeristen ja fibrillaaristen konformaatioiden avulla synaptisissa terminaaleissa. Neuroscience.
Ramírez, BG, Blázquez, C., Gómez del Pulgar, T., Guzmán, M. ja de Ceballos, ML (2005). Estäminen Alzheimerintaudin patologia kannabinoidit: neuroprotektointi, jota välittää mikroglialin aktivoitumisen esto. J. Neurosci. Pois päältä. J. Soc. Neurosci. 25, 1904-1913.
Sarne, Y., Toledano, R., Rachmany, L., Sasson, E. ja Doron, R. (2017). Ikääntymiseen liittyvien kognitiivisten häiriöiden kääntäminen hiirissä erittäin pienellä tetrahydrokannabinoliannoksella. Neurobiol. vanheneminen 61, 177-186.
Scuderi, C., Esposito, G., Blasio, A., Valenza, M., Arietti, P., Steardo, L., Carnuccio, R., De Filippis, D., Petrosino, S., Iuvone, T. et ai. (2011). Palmitoyletanoliamidi vastustaa β-amyloidipeptidin aiheuttamaa reaktiivista astroglioosia. J. Cell. Mol. Med. 15, 2664-2674.
Tolón, RM, Núñez, E., Pazos, MR, Benito, C., Castillo, AI, Martínez-Orgado, JA ja Romero, J. (2009). Aktivointi kannabinoidin CB2 reseptorit stimuloivat in situ ja in vitro beeta-amyloidin poistoa ihmisen makrofagien avulla. Brain Res. 1283, 148-154.
Vázquez, C., Tolón, RM, Grande, MT, Caraza, M., Moreno, M., Koester, EC, Villaescusa, B., Ruiz-Valdepeñas, L., Fernández-Sánchez, FJ, Cravatt, BF, et. ai. (2015). endokannabinoidijärjestelmä amyloidin aiheuttaman neuroinflammation säätely. Neurobiol. Ikääntyminen.
Wang, L., Liu, B.-J., Cao, Y., Xu, W.-Q., Sun, D.-S., Li, M.-Z., Shi, F.-X. Li, M., Tian, Q., Wang, J.-Z., et ai. (2017). Tyypin 2 poistaminen kannabinoidin Reseptori indusoi Alzheimerintaudin kaltainen Tau-patologia ja muistin häiriöt AMPK / GSK3β-reitin kautta. Mol. Neurobiol.
Wu, J., Hocevar, M., Foss, JF, Bihua Bie, B. ja Naguib, M. (2017). Aktivointi CB2 reseptorijärjestelmä palauttaa kognitiivisen kapasiteetin ja hippokampuksen Sox2: n ilmentymisen transgeenisessä hiirimallissa Alzheimerintauti. Eur. J. Pharmacol.
Zhang, J. ja Chen, C. (2017). Neuropatologian lievittäminen inhiboimalla monoasyyliglyseroli-lipaasia APP-siirtogeenisissä hiirissä CB2 Reseptoreihin. Mol. Neurobiol.
